作为全球规模宏大的肿瘤领域年度盛典，2023年世界肺癌大会（WCLC）于9月9日至12日在新加坡顺利召开。在今年大会中，抗体偶联药物（ADC）研究相继亮相，吸睛无数，掀起了非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的下一场“海啸”！值此之际，医脉通特邀四川大学华西医院田攀文教授分享此次WCLC肺癌领域ADC药物的研究进展，畅谈肺癌领域ADC药物未来发展的方向。

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NSCLC精准治疗新思路，细数ADC药物研究现状

ADC是由抗体、连接子和细胞毒性药物组成的靶向生物制剂，其进入机体后，抗体与表达相应肿瘤抗原的靶细胞特异性结合，ADC药物通过内吞作用进入肿瘤细胞内，之后在溶酶体蛋白或低PH作用下进行降解，小分子细胞毒药物在胞内以高效活性形式被足量释放，通过破坏微管蛋白或DNA的形式对肿瘤细胞进行杀伤，从而可以实现“减毒增效”作用，为NSCLC的精准治疗提供了一种崭新的选择。

近年来ADC药物在肺癌领域实现了较大飞跃，人类表皮生长因子受体2（HER2）、人表皮生长因子受体3（HER3）、人类滋养层细胞表面抗原2（TROP2）和细胞间质上皮转换因子（c-MET）等诸多不同靶点的ADC临床研究传来佳讯。

在HER2突变NSCLC治疗方面，基于DESTINY-Lung02研究结果¹，德曲妥珠单抗（T-DXd）（5.4mg/kg）于去年在美国获得加速批准，用于治疗HER2突变且既往接受过一种全身治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者，成为了全球首个获批NSCLC适应症的HER2靶向药²，并且已获得美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的一致推荐。今年8月23日，德曲妥珠单抗又在日本获批用于治疗化疗后出现疾病进展的HER2（ERBB2）突变的不可切除晚期或复发性NSCLC成人患者，为更多NSCLC患者带来了治疗新选择。

NSCLC高度表达TROP2蛋白，TROP2靶点也是肺癌靶向治疗领域的研究热点之一。一款在研的TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在III期TROPION-Lung01研究中挑战了目前经治NSCLC二线及后线治疗的标准治疗，研究中期分析显示达到了无进展生存期（PFS）主要终点，Dato-DXd相比多西他赛治疗组获得了具有统计学意义和临床意义的PFS改善³。目前该药物也在探索与免疫检查点抑制剂的联合治疗，此次WCLC公布的TROPION-Lung04研究初步结果彰显了Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂在晚期/转移性NSCLC一线治疗中的应用潜力⁴。此外，另一款TROP2 ADC戈沙妥珠单抗在去年公布了肺癌领域III期EVOKE-01研究、II期EVOKE-02研究计划。这两项研究旨在探索戈沙妥珠单抗单药在经治NSCLC中的疗效，以及联合免疫一线治疗转移性NSCLC的效果。此次WCLC公布了EVOKE-02研究初步结果，展现了戈沙妥珠单抗联合免疫治疗在初治NSCLC患者中良好的抗肿瘤活性与安全性⁵。

HER3在约83%的NSCLC中表达，且HER3过度表达与多种EGFR-TKI耐药机制有关。靶向HER3的ADC Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）既往在I期临床研究（NCT03260491）中显示出良好的抗肿瘤活性，并且安全性可控。此次WCLC会议中，HER3-DXd的注册II期HERTHENA–Lung01研究公布了结果，疗效数据可观⁶。目前该药物的III期临床试验HERTHENA–Lung02研究也在进行中。

c-MET也是NSCLC的热门靶点之一，靶向c-MET的ADC Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）基于LUMINOSITY研究结果，在2022年被美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定，用于治疗c-MET高表达的晚期EGFR野生型非鳞状NSCLC患者。除了上述ADC之外，还有一些罕见靶点ADC，如靶向癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）的ADC药物Tusamitamab ravtansine（TUSA）等，目前这些药物早期临床研究的疗效数据及药物安全性均显示良好，支持进一步的临床开发。

ADC药物最新研究亮相WCLC，破局NSCLC精准治疗

ADC单药用于HER2突变晚期NSCLC后线治疗

DESTINY-Lung02研究(MA13.10)：德曲妥珠单抗治疗既往接受过1线及以上治疗的HER2突变转移性NSCLC的主要结果7
截至2022年12月23日，研究共纳入152例患者，随机2：1分配至5.4mg/kg组（n=102）及6.4mg/kg组（n=50）。5.4mg/kg组的中位随访时间为11.5个月，6.4mg/kg组为11.8个月。两组经盲态独立中心审查（BICR）的确认的ORR（cORR）分别为49.0%和56.0%，BICR的中位缓解持续时间（DoR）分别为16.8个月和不可预估（NE），BICR的中位无进展生存期（PFS）分别为9.9个月和15.4个月。安全性方面，两剂量组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率与既往研究基本一致，其中5.4mg/kg组更安全可控，药物相关性间质性肺病（ILD）发生率更低（12.9% vs. 28.0%），且主要为1~2级。此次结果再次展现了德曲妥珠单抗两个剂量组均具有临床意义的抗肿瘤活性，其中5.4mg/kg剂量具有更优的安全性特征。该研究此次的主要分析也同步发表在了Journal of Clinical Oncology杂志。

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图1 基线特征及疗效数据

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图2 总体安全性数据

ADC单药用于EGFR突变NSCLC后线治疗

HERTHENA-Lung01研究(OA05.03)：HER3-DXd用于经EGFR TKI和铂类化疗治疗的EGFR突变NSCLC患者⁶

截至2022年11月21日，5.6mg/kg剂量组225例患者接受HER3-DXd治疗。cORR为29.8%（95%CI：23.9-36.2），中位DoR为6.4个月，中位PFS为5.5个月，中位总生存期（OS）为11.9个月。此外，在基线未经放疗的脑转移患者（n=30）中，确认的中枢神经系统（CNS）ORR为33.3%。此次结果表明，HER3-DXd在多线经治EGFR突变NSCLC患者中表现出具有临床意义的疗效，是极具潜力的治疗选择。

表1 HERTHENA-Lung01研究疗效数据

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ADC联合免疫治疗用于晚期NSCLC一线治疗

TROPION-Lung04研究(OA05.06)：Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/转移性NSCLC的初步结果⁴

此次分析首次报告了队列2和4的研究数据。截至2023年3月6日，共有38例患者疗效可评估。队列2（Dato-DXd+度伐利尤单抗，n=14）一线治疗的患者中，ORR为50.0%，疾病控制率（DCR）为92.9%；队列4（Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂，n=13）一线治疗的患者中，ORR为76.9%，DCR为92.3%。总人群中，双联组和三联组的ORR分别为47.4%和71.4%。疗效可见于所有PD-L1表达水平的患者，三药疗效整体上优于双药。此外，队列2和队列4整体安全性良好，无治疗相关死亡事件。此次结果显示，Dato-DXd双药联合及三药联合方案一线治疗的安全性可控，抗肿瘤活性令人鼓舞。

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图3 TROPION-Lung04研究抗肿瘤活性数据总结

EVOKE-02研究(OA05.04)：戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗一线治疗转移性NSCLC的初步结果⁵

截至2023年6月16日，队列A [PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）≥50%]和队列B（PD-L1 TPS＜50%）共90例患者入组并接受治疗。在疗效可评估患者中（n=61），队列A的ORR为69%，DCR为86%，队列B的ORR为44%，DCR为78%。安全性方面，最常见的TEAE包括腹泻（54%）、贫血（48%）和乏力（38%）。此次结果表明，戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗在初治转移性NSCLC患者中表现出令人鼓舞的早期疗效和可控安全性。

表2 EVOKE-02研究疗效数据

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专家点评：田攀文教授

势如破竹，ADC药物治疗NSCLC前景可期

ADC药物克服了传统化疗及靶向治疗的局限性，为NSCLC带来了更广的治疗窗口。近年来，针对不同靶点的ADC在肺癌临床研究中已初显成效｡从此次WCLC报道的最新研究结果来看，一些热门靶点的ADC药物不仅在NSCLC后线治疗取得了前所未有的突破，显示出了令人鼓舞的结果，而且破局一线治疗也近在咫尺。相信在不久的将来，ADC在肺癌治疗中将占据一席之地，我们非常期待更进一步的临床研究结果。

驰而不息，肺癌领域ADC的未来研究方向

当然，除了热门靶点HER2、HER3、TROP2和c-MET外，肺癌领域ADC药物的研究还可以向一些新靶点延伸，如CEACAM5、TRPV6和SEZ6靶点等。目前针对CEACAM5开发的ADC药物Tusamitamab ravtansine（TUSA）已进入II期临床研究阶段，将进一步探索TUSA联合帕博利珠单抗±化疗用于复发性或转移性CEACAM5阳性非鳞NSCLC的疗效及安全性。此外，靶向TRPV6、SEZ6靶点的多个药物既往已公布了首次人体研究结果，未来将进入II期、III期研究阶段，以获得更多临床数据。

ADC与其他抗肿瘤药物的联合方案也在不断探索，例如联合免疫治疗药物、抗血管生成药物等。在联合免疫治疗方面，ADC药物能否与免疫治疗联合形成晚期NSCLC新的一线标准治疗策略，值得深入探索。目前由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授担任中国主要研究者的III期TROPION-Lung08研究正在进行，该研究将进一步评估Dato-DXd+帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%晚期/转移性NSCLC的疗效和安全性⁸；由中国人民解放军总医院胡毅教授作为中国主要研究者的AVANZAR研究则将评估Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂作为一线治疗用于晚期/转移性NSCLC的疗效及安全性⁹。另外，抗血管药物治疗在既往联合化疗时能够实现疗效增加，ADC药物能否联合抗血管生成类靶向药进一步扩展ADC药物的疗效，从而成为更加有效的后线治疗，甚至推进至一线治疗，这些都有可能成为未来研究发展的方向。此外，ADC临床试验的最适合患者人群如何选择还没有定论，以德曲妥珠单抗为例，其在HER2低表达乳腺癌患者中也可发挥抗癌活性，并且DESTINY-Breast04研究也已证实了德曲妥珠单抗后线治疗HER2低表达乳腺癌患者可进一步改善生存¹⁰，肺癌的生物标志物除了HER2突变是否还有其他探索方向？总之，未来对生物标志物的探索仍占据至关重要的地位，期待未来可以更精准地定义ADC药物临床试验的目标人群，继续书写肺癌精准治疗的新篇章。

参考文献：

1. K. Goto, K. Sang-We, T. Kubo, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (Pts) with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results from the phase 2 DESTINY-Lung02 trial. 2022 ESMO. LBA55. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869.

2. FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer. News release. FDA. August 11, 2022. Accessed August 11, 2022. https://bit.ly/3bVts9g

3. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/datopotamab-deruxtecan-met-dual-primary-endpoint-of-progression-free-survival-in-patients-with-advanced-non-small-cell-lung-cancer.html

4. K.P. Papadopoulos, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04. 2023 WCLC Abs OA05.06.

5. B.C. Cho, et al. Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Results of the EVOKE-02 Study. 2023 WCLC Abs OA05.04.

6. H.A. Yu, et al. Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01. 2023 WCLC Abs OA05.03.

7. P. Janne, Y. Goto, T. Kubo, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results of DESTINY-Lung02. 2023 WCLC Abs MA13.10.

8. C. Zhou, B.P. Levy, J. Sands, et al. TROPION-Lung08: Datopotamab Deruxtecan Plus Pembrolizumab in Untreated Advanced/Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) . 2023 WCLC. P2.08-01.

9. C. Aggarwal, P. Cheema, O. Arrieta, et al. AVANZAR: Phase III Study of Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab + Carboplatin as 1L Treatment of Advanced/mNSCLC. 2023 WCLC. P2.04-02.

10. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.