EGFR突变患者的一线标准治疗为EGFR-TKIs靶向治疗，常见的EGFR突变有19外显子缺失和21外显子 L858R点突变。18外显子基因突变较为少见，约占EGFR突变总数的3%-5%，其中罕见的E709_T710delinsX缺失突变，约占18外显子突变总数的2.4%，占EGFR突变总数的0.16%。临床针对这类罕见突变的治疗暂无明确的数据支持，本期带来中山大学肿瘤防治中心方文峰教授团队开展的一项研究，是目前关于E709_T710delinsX突变最大规模的回顾性研究，并于近期发表于Lung Cancer。

背景

临床上，几种EGFR-TKIs已获批准用于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者。同时，阿法替尼也获进一步批准用于EGFR G719X、EGFR S768I和L861Q的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。但罕见EGFR突变的患者是否能从EGFR-TKIs中获益还需要进一步研究。E709-T710delinsX是EGFR第18外显子的一种罕见突变类型，目前关于EGFR E709-T710delinsX突变NSCLC患者的分子特征和临床治疗反应数据有限。本研究旨在探讨EGFR E709-T710delinsX突变的中国患者的分子特征和临床治疗结局。

方法

对15078例NSCLC患者进行第二代测序（NGS），多中心回顾性队列中收集了17例EGFR E709-T710delinsX突变的晚期肺癌患者，并评估不同的治疗方案（不同的EGFR-TKIs和化疗）的临床反应。另外，使用PDB数据库和PyMOL软件分析预测EGFR E709-T710delinsD突变与不同EGFR TKIs的结合情况。

结果

基本特征

在15078例NSCLC患者中，有5905例（39.2%）存在EGFR突变，其中26例（0.44%）为EGFR E709-T710delinsD突变，其中两例同时存在EGFR扩增突变。对18例EGFR E709-T710delinsD患者的基因突变谱分析发现，共存在15个基因变异，其中突变频率较高的基因包括TP53（44%，8/18）、RB1（22%，4/18）和KRAS（17%，3/18）（图1）。

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图 1 基因突变谱

临床疗效

共有17例EGFR E709-T710delinsX突变患者被纳入临床疗效分析，最常见突变形式为E709-T710delinsD（15/17，88%），其次是E709-T710delinsN（1/17，6%）和E709_T710delinsA（1/17，6%）。17例患者中，7例接受化疗，7例使用第一代 EGFR TKIs，11例接受阿法替尼和2例接受奥希替尼。

在可评估疗效的6例接受化疗的患者中，未观察到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为66.7%（4/6）。在接受第一代EGFR-TKIs治疗的7例患者，4例观察到疾病稳定（SD）（DCR 57.1%）。在接受阿法替尼治疗的11例患者中，有7例获得PR，客观缓解率（ORR）为63.6%（7/11），疾病控制率（DCR）为100%。2例接受奥希替尼的患者获得PR（ORR 100%）。与第一代 EGFR TKIs和化疗相比，阿法替尼显示出更好的ORR。

表 ORR、DCR结果

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使用阿法替尼治疗的患者也观察到更好的无进展生存期（PFS）将诶过（阿法替尼10.85个月 vs 第一代 EGFR TKIs 4.0个月 vs 化疗2.8个月，P=0.0007)（图3）。

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图 2 PFS结果

进一步的蛋白结构模型分析发现，在E709-T710D突变中，吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼对EGFR的结合亲和力显著降低，而对阿法替尼与EGFR结合亲和力的影响较小（图4）。

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图 3 蛋白结构模型

结论

本研究是关于EGFR E709-T710delinsX突变的最大规模的回顾性研究，首次揭示了在EGFR E709T710delinsX突变患者中，阿法替尼比第一代 EGFR TKIs和化疗具有更强的抗肿瘤活性。

参考文献：
Y. Huang, C. Xu, Y. Sun, W. Wang, X. Li, J. Liao, L. Pang, L. Zeng, J. Li, X. Wang,Q. Zhang, Z. Xie, L. Xiao, J. Gan, W. Fang, Rare EGFR E709-T710delinsX: Molecular characteristics andsuperior response to afatinib treatment in NSCLC Patients, Lung Cancer (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.lungcan