2022年11月，EMPA-KIDNEY研究正式发表。2023年8月，Clinical Kidney Journal 在线发表的一篇题为“EMPA-KIDNEY: expanding the range of kidney protection by SGLT2 inhibitors” 的文章分析了恩格列净在广泛慢性肾脏病（CKD）人群中的临床获益¹。对此，我们特邀山东第一医科大学附属省立医院王荣教授和四川省人民医院李贵森教授，对该篇文章进行深入解读。

CKD疾病负担不容小觑，延缓疾病进展尤为关键

如何理解目前CKD患者的治疗需求和主要治疗目标？其中值得我们关注的地方有哪些？

王荣教授：

近年来，慢性肾脏病（CKD）因其高患病率、高致残率、高医疗花费和低知晓率——“三高一低”的特征2，愈发受到人们的重视。数据显示，我国CKD患者数量高达1.32亿，居全球首位²。CKD如果不加以干预可从早期蛋白尿阶段逐渐进展至终末期肾病（ESKD），且常并发贫血、慢性肾脏病-矿物质-骨代谢异常、心脑血管事件等²。ESKD和心血管事件都会严重影响患者的生活质量，对患者的远期生存率也会产生不良影响。因此，目前CKD治疗的主要目标是延缓疾病进展，减少心血管事件发生和死亡风险²。其中，肾脏保护治疗是CKD的管理重点，旨在减缓CKD的进展并保护肾功能，以尽可能避免或延缓透析发生时间。这种方法主要通过有效治疗肾脏和非肾脏合并症，从而努力实现最大可能的生存率、改善心血管健康和改善相关生活质量³。

李贵森教授：

进展至ESKD的患者通常需要进行肾脏替代治疗（透析或肾移植）以维持生命³。需要注意的是，尽管与其他分期的CKD患者相比，ESKD患者的发病率较低（占CKD人群的0.45%），但全球范围内肾脏替代治疗的总成本是巨大的（占国家医疗保健预算的2-4%）⁴。调查显示，我国维持性血液透析患者超80万人，每例ESKD患者透析治疗年花费约为10万元⁵。随着患者人数的增加和病情的逐渐加重，相应的医疗费用也在持续上升，国家对此的支出将会更加庞大。因此，早期干预、延缓CKD进展显得愈发重要。

EMPA-KIDNEY研究——为CKD患者肾脏获益提供有力证据

EMPA-KIDNEY研究证实恩格列净可使CKD患者肾脏获益，您如何看待这一结论？

王荣教授：

目前，临床上主要采用生活方式调整、药物治疗等手段来延缓 CKD 进展。既往肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）是CKD患者降低蛋白尿的常用药物，但大多数患者接受RASi治疗后仍然存有较高的心肾残余风险⁶，亟需新的治疗手段进一步改善患者预后。近年来，包括EMPA-KIDNEY在内的多项临床研究提示，SGLT2i可显著延缓CKD进展，为CKD治疗提供了新思路、新选择⁷。SGLT2i起初以降糖药问世，但其独立于降糖的“肾心保护”作用现已获得诸多高质量循证医学证据支撑。

李贵森教授：

与SGLT2i在CKD患者中开展的其他研究相比，EMPA-KIDNEY研究纳入的人群估算的肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）范围更加广泛（包括：eGFR为20-45 mL/min/1.73 ㎡；或者eGFR为45-90 mL/min/1.76 ㎡且UACR≥200 mg/g）¹；并且EMPA-KIDNEY研究纳入了更高比例、更大规模的非糖尿病CKD患者^7，8。

EMPA-KIDNEY研究证实，与安慰剂相比，恩格列净可降低肾脏病进展或CV死亡复合终点的风险28%⁷，且基于不同亚组的一致性分析显示恩格列净的获益与糖尿病状态、基线eGFR、年龄、性别、CKD病因、基线CVD状态无关。慢性 eGFR 斜率数据显示，无论患者是否合并糖尿病、eGFR分期、UACR水平如何，与安慰剂组相比，恩格列净均可有效延缓CKD进展¹。

值得注意的是，EMPA-KIDNEY研究还为恩格列净单药治疗CKD获益提供了证据支持。EMPA-KIDNEY研究中15%的患者基线未应用RASi，根据基线RASi使用情况进行分组，发现未应用RASi组与RASi应用组的主要结局一致7，对这些亚组的详细分析有待未来进一步探索。

恩格列净早起始早获益，可显著延缓肾脏替代治疗起始时间

请您结合EMPA-KIDNEY研究的分析结果，谈谈尽早起始恩格列净，能为CKD患者带来哪些获益？

王荣教授：

慢性eGFR 斜率更能代表干预措施对低风险人群的影响，同时是肾脏预后的预测指标。EMPA-KIDNEY研究纳入了不同水平的UACR患者，如前所述，慢性 eGFR 斜率数据显示，在所有 UACR 类别的患者中，恩格列净均可减缓 CKD 进展。该研究进一步分析在不同UACR类别中起始恩格列净对eGFR斜率的具体影响，发现在CKD早期即UACR < 30 mg/g的患者中加用恩格列净，eGFR斜率下降最慢（图1）¹。提示在白蛋白尿进展期间越早起始恩格列净，肾功能保护效果越好。

图1.EMPA-KIDNEY研究

(A)与安慰剂组相比，恩格列净组在A1、A2和A3期蛋白尿中慢性eGFR斜率上的绝对差异。

(B)与安慰剂组相比，恩格列净组在A1、A2和A3期蛋白尿中慢性eGFR斜率上的差异倍数。

(C) 恩格列净在A1、A2和A3期蛋白尿组治疗中慢性eGFR斜率

李贵森教授：

根据EMPA-KIDNEY研究的数据进一步分析发现，基线eGFR不同，恩格列净延缓患者肾衰竭时间亦存在差异，表现为越早起始，越能延长进展至肾衰竭的时间。与安慰剂组相比，eGFR 为20 mL/min/1.73 ㎡时开始治疗，可延缓肾脏替代治疗1.9年；eGFR为85mL/min/1.73㎡时开始治疗，可延缓肾脏替代治疗26.6年（图2）¹。

图2.根据基线eGFR，恩格列净组与安慰剂组延缓肾脏替代治疗的时间(年)

从社会经济效益的角度来看，尽早起始恩格列净治疗在减少CKD患者肾衰竭和死亡风险的同时，还有助于缓解国家的经济负担，具有成本效益。EMPA-KIDNEY研究显示，当 eGFR 为20 mL/min/1.73 ㎡时起始恩格列净治疗，每人将避免300 次血液透析，并减轻与此相关的人类痛苦、医疗保健成本、运输成本、能源和水的消耗以及塑料废物的产生。当 eGFR 为 85mL/min/1.73 ㎡时起始恩格列净，每人可以避免超过 4000 次血液透析及透析带来的不良结局(如果患者存活)（图3）。即使对于未达到肾衰竭阶段的患者，eGFR 降低也与预后和生活质量恶化以及心血管和死亡风险较高相关¹，而恩格列净可显著延缓eGFR的下降，延缓肾病进展。

图3.根据基线eGFR，通过处方恩格列净延缓肾脏替代治疗需求从而可能避免的血液透析次数

实力所至，SGLT2i现居CKD治疗一线地位

请您结合目前SGLT2i在心-肾-糖（CRM）系统已建立的肾脏获益证据，谈谈目前及未来SGLT2i在我国CKD治疗中的地位？

王荣教授：

EMPA-REG OUTCOME 和 DECLARE-TIMI 58 研究事后分析显示，CKD高风险人群（基线无CKD、伴有心血管高风险的2型糖尿病患者）起始SGLT2i治疗也具有肾脏获益¹；EMPEROR-Reduced等针对心力衰竭（HF）人群的研究证实，SGLT2i在HF患者中同样具有肾脏获益¹。如前所述，EMPA-KIDNEY研究为多种CKD病因患者、更广泛的eGFR和UACR水平的患者提供了心肾保护的证据¹。正是由于这些高水平的证据，为SGLT2i在更加广泛人群（CKD或CKD高风险人群）中的肾脏获益奠定了坚实的基础。基于现有证据，SGLT2i有望成为有效延缓CKD进展的新选择；并且在不同阶段CKD患者中，SGLT2i都发挥着至关重要的作用。

李贵森教授：

鉴于SGLT2i在多项研究中表现出优秀的肾心双重获益，《2023 KDIGO临床实践指南：CKD的评估与管理》（征求意见稿）⁹以及《中国慢性肾脏病早期评价与管理指南（2023）》¹均将SGLT2i作为成人 CKD患者的一线治疗药物给予推荐（表1），以改善CKD患者预后。

表1.SGLT2i国内外指南相关推荐

值得强调的是，SGLT2i是继RASi后首个被证实具有肾脏硬终点获益的药物，虽然目前在CKD领域应用时间较短，但其肾脏获益十分显著。SGLT2i集肾心获益明确、安全性良好、使用方便、价格合理（已纳入国家医保目录）等诸多优势于一身，临床应重视将 SGLT2i 作为 CKD 基础一线治疗方案进行使用（只要患者无禁忌证）。

结语

综上所述，肾脏保护是CKD 治疗的“核心”，CKD患者尽早启动SGLT2i治疗，有助于延缓肾病进展、减轻疾病总体负担，同时为缓解国家经济负担做出贡献。EMPA-KIDNEY研究充分验证了恩格列净在更广泛CKD患者中的肾脏保护作用。期待未来，以恩格列净为代表的SGLT2i助力我国更多CKD患者改善临床预后。

王荣教授

山东第一医科大学附属省立医院副院长

主任医师、教授、博士生导师

全国先进工作者

中国医师协会肾内科医师分会副会长

世界华人医师协会肾内科医师分会副会长山东省医学会副会长

山东省医学会肾脏病分会主任委员

山东省有突出贡献的中青年专家

泰山学者特聘专家

李贵森教授

电子科技大学附属四川省人民医院肾脏内科主任

主任医师，教授，二级专家，博士生（后）导师

中华肾脏病学会常委，中国肾脏病医师分会常委

中国肾脏康复专业委员会副主任委员

四川省肾脏病专委会前任和侯任主任委员

第十三届中国医师奖获得者，全国卫生计生系统先进工作者，天府万人（天府名医），省学术技术带头人

<Kidney Disease>和<Renal Failure>副主编,<BMC Nephrology>、<中华医学杂志>等多种杂志编委