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酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，让慢性髓性白血病（CML）成为了一种可以被管理的慢病。尽管如此，CML在全球的治疗仍面临诸多挑战，如TKIs耐药或不耐受、T315I突变、复合突变等，这些亟待解决的挑战严重威胁着患者的生命。因此，CML治疗领域的新药研发仍极具临床意义与价值，全球血液专家都在期待安全有效的新一代药物。

在这一背景下，中国原创新药奥雷巴替尼，正逐渐成为全球CML治疗领域冉冉升起的“新星”。此前公布的该品种中国临床数据显示，奥雷巴替尼在多重耐药特别是合并T315I的CML患者中具有持久的疗效和良好的安全性，有潜力解决全球CML领域未被完全满足的临床需求。

正因如此，奥雷巴替尼的临床进展自2018年首次公布，就一直处于全球血液学界的“聚光灯“下。连续5年荣登ASH年会口头报告的舞台。而在今年的ASH年会“CML的临床和流行病学：新型药物”专场的6个口头报告中，半数报告都是奥雷巴替尼的研究进展，这是中国创新药取得的罕见成绩。

在奥雷巴替尼今年的3项ASH年会口头报告中，1项为其美国临床研究数据的首次展示。这一数据再次让全球血液学界为之震撼。该临床研究的主要研究者之一，是来自MD Anderson癌症中心的Hagop Kantarjian教授。Hagop Kantarjian教授是全球著名的血液专家，曾主导过美国一代、二代、三代BCR-ABL抑制剂的临床试验，他的研究贡献，助力推动了CML的10年生存率从20%提高到90%。

此次，医脉通特邀Hagop Kantarjian教授接受采访，对耐药难治性CML的临床困境、该研究的亮点以及奥雷巴替尼的应用前景等进行解读，以飨读者！

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医脉通：尽管TKI的出现极大地改变了CML的预后，但TKI耐药仍是临床需要关注的问题。能否请您谈谈TKI耐药背景下，全球CML患者的生存困境和未满足的临床需求？

Hagop Kantarjian 教授：

在TKI问世之前，CML的治疗方法有限，患者的生存率较低，即使有机会接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），治愈率仅约50%。

2001年前后，随着多个TKI陆续获批，CML患者的预后得到了改善。伊马替尼是第一代TKI，对于CML的治疗具有划时代的意义，之后第二代TKI达沙替尼，Bosutinib，尼洛替尼以及第三代TKI相继问世，患者的生存时间被大大延长。

目前，现有的TKI药物基本能满足患者的需求，在一线和二线治疗后，患者10-20年的生存率约为80%，且约30%-50%的患者可达到深度分子学缓解（DMR）。

然而，在CML的治疗中，约10%-15%的患者会对伊马替尼或第二代TKI产生耐药性。此外，患者在使用TKI的过程中也可能会因为其毒性而导致对药物不耐受，这使得患者需要不断地换药，直至无药可用。

在耐药方面，T315I突变是常见的耐药突变，伴有T315I突变的患者对一代、二代TKI均耐药，而临床数据显示，第三代TKI奥雷巴替尼和Ponatinib，以及变构抑制剂Asciminib能够克服T315I突变。

现有的研究数据表明，奥雷巴替尼在伴T315I突变的CML患者中的疗效和耐受性良好；此外，奥雷巴替尼对Ponatinib耐药的患者也有效，并且可能对Asciminib或其他TKI耐药的患者也有一定疗效；同时，奥雷巴替尼的安全性数据良好。

因此，奥雷巴替尼对T315I突变以及TKI耐药的患者而言具有多重价值，有望成为一种非常重要的药物。

医脉通：TKI耐药是如何发生的？您认为哪些BCR-ABL1耐药突变在临床实践中很常见，哪些突变会影响预后？此类患者有哪些治疗选择？

Hagop Kantarjian 教授：

PCR检测发现，约50%的CML患者都伴有BCR-ABL突变。目前，大多数突变是在一代TKI伊马替尼耐药后产生，这些突变一般可通过第二代TKI克服。

然而，有一种特殊的突变，即T315I突变，它可导致患者对伊马替尼和第二代TKI均耐药，而第三代TKI Ponatinib和奥雷巴替尼，以及Asciminib可抑制T315I突变。

本次ASH年会上，奥雷巴替尼的中国的研究数据再次更新。研究者报告了第三代TKI奥雷巴替尼治疗伴有T315I突变的CML慢性期（CP）和CML加速期（AP）患者的数据。

据报道，约73%的CML-CP患者达到了完全细胞遗传学缓解（CCyR），主要分子学缓解（MMR）约为59%。更重要的是，这些患者的2年生存率预估在90%以上。

该研究结果前所未见，毫无疑问，奥雷巴替尼不仅对多重TKI耐药的CML患者非常有效，而且对伴有T315I的患者也非常有效。

医脉通：奥雷巴替尼是一种新型第三代TKI，已在中国获批用于治疗TKI耐药的伴T315I突变的CML-CP或CML-AP成人患者，在美国和世界其他地区处于临床研究中。奥雷巴替尼的临床研究数据将在ASH 2022中公布，作为主要研究者，能否请您简单分享一下该研究亮点？

Hagop Kantarjian 教授：

此前的中国临床数据表明，奥雷巴替尼在几种TKI耐药的患者中具有较好的疗效，本次ASH会议上更新的数据再次显示了相当高的3、4、5年生存率。

然而，美国此前并没有直接使用奥雷巴替尼的经验，因此，MD安德森癌症中心等研究机构开展了这项研究，并在本次ASH年会上首次展示了我们在耐药CML患者中使用奥雷巴替尼的经验。

目前为止，该临床研究已经治疗了51例患者，其中CML-CP患者有38例，还有一些患者处于加速期和急变期。在研究中，我们使用了三个给药剂量，分别为30、40或50 mg，并采用了隔日给药（QOD）的方式。

值得注意的是，51例患者中有39例患者既往接受过3种以上的TKI药物治疗，并且有28例患者此前接受了第三代TKI Ponatinib治疗，其中21例患者对Ponatinib耐药，7例患者不耐受。

这一研究结果在其他第三代TKI研究中从未见过。数据表明，有77.8%的CML-CP患者达到了CCyR，MMR为43.5%。而在对Ponatinib耐药的患者中，有77.8%的患者达到CCyR，50.0%的患者达到MMR。

因此，奥雷巴替尼在Ponatinib耐药的患者中所显示出的高缓解率，正是该药物与其他药物的区别所在，奥雷巴替尼有望成为一种非常重要的药物，不仅可用于伴有T315I突变的患者，也可能用于对Ponatinib或/和Asciminib耐药的患者。

医脉通：能否请您谈谈该研究结果在全球CML领域以及血液肿瘤领域的意义？

Hagop Kantarjian 教授：

临床应开发更多BCR-ABL抑制剂，才能覆盖CML患者可能出现的所有情况。一代和二代TKI为CML患者提供了较好的临床获益，然而，一旦患者出现不良反应或耐药，则需要轮换药物治疗。

如果患者对达沙替尼、Bosutinib或伊马替尼耐药，则没有必要再轮换使用其他二代TKI药物，而应将第三代TKI作为一线或二线的补救治疗，这就是第三代TKI特别是奥雷巴替尼可以发挥作用的地方。

但我认为，探索奥雷巴替尼用于二线，治疗对第二代TKI耐药患者的价值也是非常重要的。也许终有一天，我们会在CML的一线治疗中，对它进行评估。

此外，费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）是一个非常重要的亚组，我们发现，也许Ph+ALL的患者可以不再使用高强度化疗，也可以拥有较好的治疗效果。来自中国的数据表明，奥雷巴替尼对Ph+ALL患者来说可能是一种非常有效的药物。

小结

TKI改善了CML患者的结局，然而，T315I突变、多重耐药、复合突变仍然是临床挑战，也是国际血液学者关注的焦点。

中国原创新药奥雷巴替尼已连续五年在ASH年会上报告，国内外临床研究表明，奥雷巴替尼治疗伴T315I突变的CML患者的疗效和耐受性良好，并且对Ponatinib耐药的患者也有效，有望成为一种不仅可用于伴有T315I突变的患者，也可用于多线耐药包括对Ponatinib和Asciminib耐药患者的前景药物。

奥雷巴替尼具有广阔的应用前景，期待能为更多血液肿瘤患者带来福音，在全球发出强有力的中国之声。