大B细胞淋巴瘤（LBCL）是非霍奇金淋巴瘤常见的亚型，近年来，随着新药的上市，LBCL患者的生存率有所提高，但复发难治LBCL患者的预后仍然较差，在中国，患者可选择的潜在治疗方案较少^[1]。尤其对于早期复发（初始治疗完全缓解[CR]后<12个月复发）的LBCL患者，仅有30%-40%的患者能从常规大剂量化疗（HDCT）联合自体造血干细胞移植（ASCT）中获得治愈机会，大部分患者会在ASCT 2年内复发^[2]。随着CAR-T细胞技术的逐步兴起，CAR-T细胞治疗正逐渐成为血液肿瘤的新兴疗法。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了TRANSFORM研究的原发难治和早期复发的亚组数据^[3]。本期特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授和中国医学科学院血液病医院邱录贵教授解读这篇研究并进行点评，以飨读者。

摘要号：7526

TRANSFORM研究亚组分析：Liso-cel vs. SOC作为早期复发LBCL患者二线治疗方案^[3]

研究背景和方法

与标准治疗（SOC）相比，CAR-T细胞作为二线治疗可能会使复发难治LBCL患者获益。TRANSFORM研究主要分析显示：中位随访17.5个月后，与SOC相比，lisocabtagene maraleucel（Liso-cel）作为早期复发LBCL患者的二线治疗疗效更优。本次对TRANSFORM研究中早期复发LBCL患者进行亚组分析，旨在评估Liso-cel对早期复发LBCL患者的疗效和安全性。

研究共纳入184例aNHL患者，按1：1随机分配至Liso-cel组和SOC组，并依据一线治疗的缓解情况（原发难治 vs. 早期复发）和sAAlPI评分（0/1 vs. 2/3）进行分层。

基线特征

TRANSFORM研究中共计入组了47例早期复发的aNHL患者，其中Liso-cel组25例（27%），SOC组22例（24%），且两组基线特征相对平衡（表1）。

表1.早期复发LBCL患者基线特征

研究结果

TRANSFORM研究的主要终点为无事件生存（EFS），在早期复发的亚组人群，Liso-cel组的EFS优于SOC组，分别为未达到（95%CI 15.6-NR）vs. 8.3个月（95%CI 2.9-NR），这一结果与总人群结果趋势一致（未达到 vs. 2.4个月[HR:0.356, 95%CI 0.243-0.522]）。Liso-cel组18个月EFS率较SOC组更高，分别为71.8%（95%CI 54.0-89.5）vs. 36.4%（95%CI 16.3-56.5），Liso-cel组18个月EFS率较SOC组显著提升（图1）。

图1. Kaplan-Meier分析：早期复发LBCL患者的EFS

Liso-cel组的无进展生存期（PFS）同样优于SOC组，分别为未达到（95%CI NR-NR）vs. 9.0个月（95%CI 6.0-NR），与总人群结果趋势一致（未达到 vs. 6.2个月[HR:0.400, 95%CI 0.261-0.615],P＜0.0001）。Liso-cel组18个月PFS率较SOC组更高，分别为78.2%（95%CI 61.2-95.1） vs. 40.2%（95%CI 18.7-61.2）（图2）。

图2. Kaplan-Meier分析：早期复发LBCL患者的PFS

总生存期（OS）一直作为判断一款药物长期有效性的重要指标。在本研究中，Liso-cel组和SOC组OS均为未达到，与总人群结果趋势一致（未达到 vs. 29.9个月[HR:0.724, 95%CI 0.443-1.183]，P=0.0987）。Liso-cel组18个月OS率较SOC组更高，分别为87.3%（95%CI 73.9-100）vs. 75.2%（95%CI 56.1-94.3）。与TRANSFORM研究原发难治亚组不同，对于免疫化疗敏感的早期复发患者，无论是Liso-cel组还是SOC组的总生存获益更大。

治疗带来的客观缓解和完全缓解是长期生存获益的基础。对于早期复发的患者，与SOC组相比，Liso-cel组的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）均得到了显著提高。Liso-cel组和SOC组的ORR分别为92% vs. 82%；CRR分别为88% vs. 77%，与总人群结果趋势一致（74% vs. 43%）（图3）。

图3 早期复发LBCL患者的ORR和CRR

对于接受Liso-cel治疗的患者，最常见的治疗相关不良事件为血细胞减少症，头痛，恶心。CAR-T相关的任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件（NE）的发生率与既往研究中结果相似，CRS和NE以低级别为主，Liso-cel组未发生≥3级的CRS；发生3级NE的患者仅有1人（表2）。

表2. 早期复发LBCL患者安全性情况

总结

在早期复发LBCL患者中，Liso-cel组的EFS、PFS和CRR均优于SOC组，且安全性与总人群结果趋势一致。Liso-cel可作为早期复发LBCL患者二线治疗的优选方案。

张清媛教授点评

LBCL是一类侵袭性B细胞淋巴瘤的统称，虽然利妥昔单抗时代的到来，使5年相对生存率有所提高，但仍有近20%的患者有早期复发的风险。探索早期复发LBCL患者有效的治疗方案，最大化二线治愈机会，仍然是一个高度未被满足的临床治疗需求^[2,4]。

随着CAR-T细胞治疗技术的不断发展，为患者带来了新的治愈希望。ZUMA-7、TRANSFORM和PILOT等多项研究表明：对于疾病进展风险高的患者群体，在二线应用CAR-T细胞疗法，可为复发难治LBCL患者带来更长的生存获益^[5-7]。但针对接受CAR-T治疗的早期复发患者，既往没有更进一步的研究结果能够证实这一答案，TRANSFORM研究的亚组分析填补了证据的空白。

Liso-cel作为CAR-T细胞疗法之一，其关键3期TRANSFORM研究已于今年4月发表于Blood杂志，研究结果显示：相比于SOC，Liso-cel作为二线治疗可提高复发难治LBCL患者EFS、PFS和CRR。在今年6月的ASCO年会中，TRANSFORM研究亚组分析进一步揭示：在早期复发LBCL患者中，Liso-cel组的EFS、PFS和短期缓解情况获益均优于SOC组，且与总人群结果趋势一致。在12个月、18个月时，Liso-cel组的EFS率和PFS率约是SOC组的2倍。另外，Liso-cel用于原发难治LBCL患者安全性可控，无严重不良事件发生。

TRANSFORM研究结果表明：Liso-cel用于更前线的治疗有望为早期复发LBCL患者带来更好的生存和生活质量。瑞基奥仑赛作为中国首个获批的CAR-T产品，具有和Liso-cel相同的CAR结构，于2021年已被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗经过两线或以上系统性治疗后复发难治LBCL，随着真实世界患者用药经验的积累，也将为临床医生提供更多的证据，最终受惠于中国患者。

邱录贵教授点评

LBCL占所有新诊断非霍奇金淋巴瘤的40%，虽然约60%的LBCL患者在一线使用以免疫化疗为基础的方案后可获得疾病缓解[^8]，但仍有部分患者在一线治疗后耐药或在治疗后12个月内复发。对于这部分早期复发LBCL患者，单一使用基于HDCT联合ASCT的二线治疗方法往往预后不佳^[9]，亟需新的治疗方案来改善患者生存。与此同时，早期复发患者往往合并多种不良预后因素，虽然可获得短期治疗应答，但也会因耐药或突变造成疾病进展。

Liso-cel是一种靶向CD19的CAR-T细胞产品，在TRANSCEND NHL 001研究中已证实：其在三线或多线系统治疗的复发难治LBCL患者中具有良好的疗效和可控的安全性^[10]。基于Liso-cel良好的疗效和安全性，TRANSFORM研究将其前移到复发难治LBCL患者的二线治疗中进行探索。研究结果显示：相比于SOC，Liso-cel的疗效优越，患者EFS、PFS和CRR均显著提高。在早期复发LBCL患者亚组分析中也显示出与总人群一致趋势的结果。以上数据证明，Liso-cel二线治疗可为早期复发LBCL患者带来临床获益。

在真实世界的临床实践中，治疗方案的选择是个体化的。在未来，要将更多的转化医学融入临床实践中去，尽早识别预后不佳的患者群体，积极主动干预。例如，在全国很多中心也在做CAR-T细胞治疗联合ASCT的探索，CAR-T细胞治疗联合BTKi的应用。尤其是未来新药陆续上市，CAR-T和新药的联合，新药间的联合，也将使复发难治患者看到治愈的曙光。期待TRANSFORM研究后期研究结果的发表，为临床治疗提供更强有力的证据支持。也期待中国的CAR-T产品能为中国早期复发LBCL患者带来卓越疗效。

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张清媛教授

主任医师、二级教授、博士生导师、省教学名师

黑龙江省肿瘤防治研究所所长

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长

哈尔滨医科大学首席科学家

哈尔滨医科大学星联计划杰出教授

肿瘤学国家重点专科带头人

国家百千万人才工程入选者

国家突出贡献中青年专家

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

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邱录贵教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会常务理事、血液肿瘤专业委会名誉主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项；发表论文近600篇，其中SCI论文160余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项；获省部级成果一等奖2项