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化疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）诱导缓解后进行异基因造血干细胞移植（HSCT），是新诊断费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的标准一线治疗方案。尽管所有患者的总体结局有所改善，但耐药和不良反应仍导致部分患者远期生存较差。

贝林妥欧单抗是基于双特异性T细胞衔接系统（BiTE^®）开发的靶向CD3-CD19的双特异性抗体，可使复发/难治性Ph+ ALL患者获得更高的分子学缓解率，其联合TKI的无化疗方案在多项临床试验中显示出有前景的结果。近日，MD Anderson癌症中心Elias Jabbour教授团队在《Lancet Haematology》上发表了贝林妥欧单抗联合Ponatinib治疗Ph+ ALL的II期研究结果^[1]，特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授对该项研究数据进行精彩解读。

研究目的

该研究是一项单中心II期临床研究（NCT03263572），旨在评估贝林妥欧单抗联合Ponatinib治疗新诊断和复发/难治性Ph+ ALL或急变期CML患者的疗效和安全性。新诊断Ph+ ALL患者的主要研究终点是完全分子学缓解率（CMR），复发/难治性患者或急变期CML患者的主要研究终点为总缓解率（定义为完全缓解CR和完全缓解伴不完全血液学恢复CRi）。

研究方法

本研究治疗方案：Ponatinib口服联合贝林妥欧单抗持续静脉输注最多5个周期，随后使用Ponatinib单药治疗。每个周期贝林妥欧单抗包括4周给药期和2周无治疗间歇期。在第1周期第1-4天使用9μg/天给药，第5-28天以及随后的周期均使用28μg/天给药。患者在第1周期每天口服Ponatinib 30mg，获得CMR后减量至每天15mg。完成贝林妥欧单抗治疗后，使用Ponatinib维持治疗至少5年。此外交替给予鞘内化疗甲氨蝶呤12mg和阿糖胞苷100mg用于预防中枢神经系统（CNS）白血病，每周期鞘内给药3次，共12次。

研究结果

基线特征：

自2018年2月至2022年5月，共60例符合条件的患者接受了贝林妥欧单抗联合Ponatinib治疗，其中40例（67%）为新诊断Ph+ ALL，14例（23%）为复发/难治性Ph+ ALL，6例（10%）为急变期CML。40例新诊断的Ph+ ALL患者中有30例（75%）携带P190融合蛋白。三个队列患者CD19表达中位数为99.8%（IQR 99.6–99.9）。全部基线特征详见表1。

表1 患者基线特征

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疗效：

1）缓解情况

新诊断Ph+ ALL队列：40例新诊断的Ph+ ALL患者中，12例（30%）在入组时即达到完全血液学缓解。经治疗，在28例可评估血液学反应的患者中，26例（93%）达到完全缓解，1例（4%）达到完全缓解伴不完全血液学恢复。所有血液学缓解都发生在治疗1个周期后。在32例可进行流式细胞术评估的患者中，30例（94%）在第1周期治疗后MRD阴性，第2周期后所有患者均为MRD阴性（100%）。治疗1个周期后，38例可评估分子学反应的患者中，26例（68%）达到CMR，33例（87%）在后面治疗的任意时间点达到CMR。

复发/难治性Ph+ ALL队列：在14例复发/难治性Ph+ ALL患者中，因有1例在入组时已达到完全血液学缓解，所以只有其余的13例（93%）可评估血液学反应，13例患者中有11例（85%）获得完全缓解，1例（8%）获得完全缓解伴不完全血液学恢复，总体血液学缓解率为92%。14例患者中，12例（86%）在第1周期治疗后MRD阴性，13例（93%）在2个周期治疗后MRD阴性。第1周期后10例（71%）患者获得CMR，在5个周期后11例（79%）患者获得CMR。

急变期CML队列：6例急变期CML患者中有5例（83%）获得完全缓解或完全缓解伴不完全血液学恢复，剩下1例（17%）患者的最佳反应为部分缓解。2例在入组时有CNS受累。6例患者中有4例（67%）在第1周期治疗后MRD阴性。5例患者（83%）在随后研究期间的任意时间达到MRD阴性。5例完全缓解或完全缓解伴不完全血液学恢复的患者中，有1例（20%）在第1周期治疗后达到CMR。6例患者中有2例（33%）获得CMR。

表2 血液学缓解和分子学缓解情况

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2）移植情况

新诊断Ph+ ALL队列：仅1例患者在首次缓解后接受了异基因HSCT，移植原因为持续可检测到BCR–ABL1。37例未接受移植患者的中位缓解持续时间为15个月（IQR 8-21）。

复发/难治性Ph+ ALL队列：在对治疗有反应的13例患者中，有6例（46%）接受了异基因HSCT，其中1例患者随后复发，5例仍保持缓解且在随访截止时存活。4例（31%）未行移植患者随后复发，1例患者在完全缓解时死亡，2例患者在未行移植的情况下保持持续缓解。

急变期CML队列：6例患者中有5例（83%）获得CR/CRi，3例（50%）随后复发，其中1例患者的免疫表型转变为CD19表达缺失的髓系急变期CML；另2例患者在未接受异基因HSCT的情况下持续缓解；剩下1例患者为部分缓解PR。

3）生存情况

整个队列的中位随访时间为16个月，其中新诊断Ph+ ALL队列为15个月，复发/难治性Ph+ ALL队列为22个月，急变期CML队列为25个月。

新诊断Ph+ ALL队列：新诊断患者的1年无事件生存（EFS）率为95%（95%CI 80-99；图1），1年总生存（OS）率为95%（95%CI 80–99；图2）。该队列中未观察到复发和白血病相关死亡。在事后分析中，入组时完全缓解的患者与入组时有活动性疾病的患者之间未观察到1年EFS率（完全缓解患者 vs 活动性疾病患者，100% vs 92%；p=0.33）和1年OS率（100% vs 92%；p=0.33）的差异。

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图1 新诊断Ph+ ALL患者的EFS曲线

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图2 新诊断Ph+ ALL患者的OS曲线

复发/难治性Ph+ ALL队列：该队列患者的1年EFS为57%，1年OS为79%。13例患者中有5例（38%）持续缓解超过12个月（4例接受异基因HSCT，1例未接受）。4例（29%）患者死于进行性白血病。

急变期CML队列：患者1年EFS为50%，1年OS为100%。

安全性：

研究中未发生4-5级治疗相关不良事件。最常见严重不良事件（≥5%）为感染和发热性中性粒细胞减少、脂肪酶和淀粉酶浓度升高、ALT或AST升高、高血压、疼痛和高血糖。事后分析显示，64%的不良事件发生在第1周期，30%的发生在第2～5周期，6%发生在Ponatinib单药维持治疗期间。8%的患者因不良事件而减少了治疗剂量。3例患者因相关不良事件停用Ponatinib，1例患者在完成4个周期治疗后因相关不良事件停用了贝林妥欧单抗。

研究结论

贝林妥欧单抗联合Ponatinib的无化疗方案在新诊断以及复发/难治性Ph+ ALL患者中显示出良好的疗效和安全性，为患者带来较高完全分子学缓解率。特别是作为一线治疗用于新诊断Ph+ ALL患者时，该方案可避免高强度化疗带来的不良反应，并能减少患者对异基因HSCT需求。

糜坚青教授精彩点评

随着TKI的使用，Ph+ ALL患者的预后显著改善，然而复发和耐药仍是该类患者治疗面临的挑战，因而在耐药之前，即疾病早期进行积极治疗至关重要^[1]。三代TKI Ponatinib和贝林妥欧单抗是治疗Ph+ ALL的有效药物，特别是贝林妥欧单抗，在复发/难治性B-ALL和初治后MRD+的ALL中的使用能显示出良好的疗效^[2-3]。此外，贝林妥欧单抗联合二代TKI的无化疗方案在新诊断Ph+ ALL患者中显示出较高的分子学缓解率和生存率，证实了贝林妥欧单抗联合TKI这一无化疗方案的可行性^[4]。

本篇研究探索了贝林妥欧单抗联合三代TKI Ponatinib的疗效和安全性，研究结果显示，新诊断Ph+ ALL患者的总体CMR率高达87%，1年OS率高达95%，且仅1例（2.5%）患者接受了异基因HSCT，提示新诊断Ph+ ALL患者使用贝林妥欧单抗联合Ponatinib一线治疗可获得更深的分子学缓解，从而改善生存预后，同时也减少了移植需求。此外，该无化疗方案避免了常规细胞毒性化疗的毒副作用，有望在一线治疗中减少强化疗带来的不良反应。同时，该方案在复发/难治性Ph+ ALL中也显示出有较好的疗效，该队列患者的总体CMR率可达到79%，1年OS率为79%。

综上，贝林妥欧单抗联合TKI的无化疗方案为初治Ph+ ALL患者带来了新的选择，期待未来长期随访及扩大规模的临床研究数据，以进一步确认该方案的长期疗效，使更多ALL患者能摆脱化疗，受益于免疫及靶向治疗。

糜坚青教授

主任医师、教授、博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科行政副主任

上海血液学研究所党支部书记血液中心病区主任

上海医药行业协会血液医学转化专业委员会主任委员

上海抗癌协会理事、血液肿瘤分会副主任委员

上海市医学会血液学分会委员、上海市医学会输血专科分会委员

中华医学会血液分会全国委员

中国抗癌协会血液转化医学专业委员会常务委员

中国老年医学会血液分会常务委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员

中国初级卫生保健基金会血液病专家委员会主任委员

亚太医学生物免疫学会血液分会主任委员

亚洲骨髓瘤工作组成员

卫生部临床途径技术审核专家委员会评审专家

上海市浦江人才、上海领军人才、上海市优秀学科带头人

参考文献

[1] Jabbour E, Short NJ, Jain N, et al. Ponatinib and blinatumomab for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a US, single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2022 Nov 16:S2352-3026(22)00319-2.

[2] Martinelli G, et al. Long-term follow-up of blinatumomab in patients with relapsed/refractory Philadelphia chromosome-positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: Final analysis of ALCANTARA study. Eur J Cancer. 2021 Mar;146:107-114.

[3] Nicola Gökbuget, et al. Curative outcomes following blinatumomab in adults with minimal residual disease B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. LeukLymphoma. 2020 Nov;61(11):2665-2673.

[4] Foà R, Bassan R, Vitale A, et al. Dasatinib-blinatumomab for Ph-positive acute lymphoblastic leukemia in adults[J]. N Engl J Med 2020; 383: 1613–23.