《中国肾脏移植临床诊疗指南》之59

肾脏移植受者EB病毒感染和淋巴增生性疾病临床诊疗指南

中华医学会器官移植学分会

【摘要】近几年肾移植受者与EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染相关的移植后淋巴组织增生性疾病（posttransplant lymphoproliferative disease，PTLD）诊断方法和治疗领域有新进展，对PTLD的诊治产生了积极的影响。为了进一步规范中国肾脏移植术后EBV感染相关的PTLD的管理，中华医学会器官移植学分会、中国医师协会器官移植医师分会、中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会联合发起制定《肾脏移植受者EB病毒感染和淋巴增生性疾病临床诊疗指南》。本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级。针对肾脏移植受者EB病毒感染和淋巴增生性疾病22个问题，提出符合我国临床诊疗实践的22条推荐意见，旨在提高肾移植受者和移植肾脏长期存活时间，发挥精准医学在肾脏移植领域应用价值。

【关键词】肾脏移植；EB病毒；淋巴增生性疾病；指南

基金项目：江西省科技厅自然科学基金项目（20202BAB206015），江西省教育厅科技项目（GJJ200212）。

Abstract: In recent years, there have been new developments in the diagnosis and treatment of posttransplant lymphoproliferative disease (PTLD) associated with Epstein-Barr virus (EBV) infection in kidney transplant recipients, which have positively impacted the management of PTLD. To further standardize the management of PTLD related to EBV infection after kidney transplantation in China, the Chinese Association of Organ Transplantation Branch, the Chinese Medical Doctor Association of Organ Transplantation Physicians Branch, and the China Association for the Promotion of International Health Care Exchange Kidney Transplantation Branch jointly initiated the formulation of the "Clinical Diagnosis and Treatment Guidelines for EBV Infection and Lymphoproliferative Disease in Kidney Transplant Recipients." This guideline adopts the evidence grading and recommendation strength standards of the 2009 edition of the Oxford University Centre for Evidence-Based Medicine to classify the quality of evidence and strength of recommendation for each clinical question. Addressing 22 issues of EBV infection and lymphoproliferative disease in kidney transplant recipients, the guideline proposes 22 recommendation statements that conform to China's clinical diagnostic and treatment practice, aimed at improving the long-term survival of recipients and transplanted kidneys and realizing the application value of precision medicine in the field of kidney transplantation.

Key words: Kidney transplants, Tissue matching, Guidelines

Funding program: Natural Science Foundation Project of Jiangxi Province (20202BAB206015), Education Science and Technology Project of Jiangxi Province (GJJ200212).

移植感染是实体器官移植（solid organ transplantation, SOT）受者重要的并发症之一，特别是与EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）相关的移植后淋巴增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferative disease, PTLD）对肾移植患者构成严重威胁，其死亡率超过50%，成为移植后主要致死原因之一^[1-4]。PTLD以异常淋巴细胞增殖为特征，可发生于淋巴结内或淋巴结外，限于移植器官或波及全身；其临床表现多样，可无症状，也可从良性单核细胞增多症发展至恶性肿瘤；局部的病变可能进展缓慢，广泛播散的病变表现为暴发性多系统败血症样综合征。因此SOT患者的PTLD诊治与预后均有别于其他人群的淋巴组织增生性疾病。

近几年我们对 EBV 及其相关疾病的认识在不断提高，中华医学会器官移植学分会、中国医师协会器官移植医师分会、中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会组织肾脏移植专家和血液病专家，以国内外临床证据为基础，组织专家制订了《肾脏移植受者EB病毒感染和淋巴增生性疾病临床诊疗指南》，以期为我国肾脏移植术后EBV感染和PTLD的规范化防治提供指导意见。

一、指南形成方法

参考《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》^[5]、2019年美国移植学会（the American Society of Transplantation, AST）的感染性疾病组（Infectious Diseases Community of Practice）在《Clinical Transplantation》刊发的《实体器官移植 EBV 及 PTLD 诊治指南》^[6]，在《器官移植受者EBV 感染和 PTLD 临床诊疗指南（2019 版）》的基础上^[7]，检索自2016年1月～2023年10月肾脏移植受者中EBV感染与PTLD相关的最新研究成果，检索词包括：“肾脏移植”、“EB病毒”、“移植后淋巴增殖性疾病”、“感染”、“风险因素”、“抢先治疗”、“实验室检测”、“病理”、“诊断”、“治疗”、“长期存活”等，确立了高质量的指南标准。

本指南已在国际实践指南注册平台（PREPARE）进行了中英文注册（注册号：PREPARE-2023CN887）。江西省人民医院器官移植科负责协调指南制定小组和审稿小组。指南制定采用德尔菲法进行三轮共识，涉及EBV定义、流行病学、风险因素、临床表现、诊断、预防、EBV治疗、PTLD定义、流行病学、风险因素、PTLD病理、PTLD治疗等22个临床问题。

根据临床问题进行证据检索和文献筛选，指南制定小组全面检索国内外数据库(包括但不限于PUBMED、EMBASE、MEDLINE，万方知识数据服务平台和中国知网数据库)，撰写小组基于关键问题对文献进行筛选，并基于牛津循证医学证据等级进行分级（表1）^[8]，之后形成推荐意见并达成共识，撰写指南，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。

表1 2009 牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准

二、EBV概述和流行病学特点

EBV隶属于γ疱疹病毒亚家族，是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒，具有约172Kb的线性双链DNA基因组，编码包括衣壳抗原（viral capsid antigen, VCA）、早期抗原（early antigen, EA）和核抗原（nuclear antigen, NA）。人群普遍易感，据估计世界人口的90%感染过EBV，无明显性别差异；EBV 感染的病人和潜伏感染者是主要传染源，主要通过唾液传播，也可经输血传染^[7,9]。

原发性EBV感染通常表现为传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis, IM），儿童感染可无症状或呈不典型表现，病毒可在记忆B细胞中建立潜伏感染，使携带者成为终身携带者和传播源。EBV原发感染的免疫响应初期，VCA-IgM抗体出现持续约1～2个月，提示新近感染；VCA-IgG随后出现，持续数年至终身；EA的IgG抗体在病发后3～4周内达高峰，3～5周后降低，提示近期感染或病毒活跃复制；NA-IgG抗体提示既往感染，通常在感染后3～4周出现，持续终生^[9]。EBV再激活是指机体免疫功能受到抑制和某些因素触发下，潜伏感染的EBV被激活而产生病毒复制，引起病毒血症（外周血中能检测到高拷贝的病毒核酸），及引起相应的临床表现，也可为原有疾病的伴随症状。

器官移植时受者EBV血清学阳性率与年龄相关，约 90%～95% 的成人受者血清中可检测到EBV抗体^[6]。供体传播的EBV原发性感染在EBV错配（供体血清阳性/受体血清阴性，D+/R-）患者中常见^[4]；EBV血清学阴性肾脏移植受者还可能经由EBV血清学阳性的供者或输注未去除白细胞成分的血制品而发生原发性感染^[10]；器官移植受者因为接受免疫抑制治疗，容易发生EBV再激活。无论是原发性感染还是再激活，均可能导致体内淋巴细胞的过度增殖，少数情况下进展为EBV相关的PTLD（EBV-PTLD）^[11-15]。

三、EBV原发性感染/再激活的风险因素

临床问题1：肾脏移植受者术后EBV原发性感染的风险因素有哪些？

推荐意见1：EBV错配（D+/R−）和接受淋巴细胞清除剂治疗是肾脏移植受者术后EBV原发感染的危险因素（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

EBV血清阴性的肾脏移植受者术后EBV原发感染的概率显著升高，一项研究监测383名肾脏移植受者，发现155例（40%）在移植后第一年至少经历一次病毒血症，其中91%的病毒血症发生在术后6个月内，中位出现时间为31天（范围14～329天）；在EBV D+/R−组中，受者更易出现原发性EBV感染（67% vs.39%）；接受淋巴细胞清除剂治疗的患者也更容易发生原发性EBV感染或再激活（54% vs.35%），且与机会性感染和移植物丢失存在相关性^[11]。儿童肾脏移植多中心研究进一步指出，EBV血清状态错配和使用高剂量免疫抑制剂（如高浓度的钙调磷酸酶抑制剂和霉酚酸）也是原发性EBV感染的重要风险因素^[16]。

临床问题2：肾脏移植受者术后EBV再激活的风险因素？

推荐意见2：应用淋巴细胞清除剂、持续使用免疫抑制剂、巨细胞病毒感染均可显著增加EBV再激活的风险（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

持续的免疫抑制剂使用显著提高了EBV再激活风险。在上述383名受者的研究中，淋巴细胞清除剂显著增加了EBV原发性感染或再激活的风险（54% vs.35%）^[11]；另一项单中心研究追踪了499名肾脏移植受者（纳入标准为年龄>18岁且移植肾功能正常）1个月～33年间的EBV DNA血症情况，发现EBV血清学阳性者的EBV病毒血症（再激活）发生率为26%，且EBV DNA血症发生率随着移植时间延长而线性增加，直至移植后25年才开始下降^[15]。此外，EBV再激活与巨细胞病毒感染显著相关^[17,18]。

四、EBV感染临床表现

临床问题3：EBV感染的临床表现是什么？

推荐意见3：EBV感染可能影响全身多个器官系统，肾脏移植受者出现传染性单核细胞增多症、器官特异性疾病、或血液系统异常时应考虑EBV感染（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

EBV感染的临床表现多样，可涉及到全身多个器官系统，常表现为传染性单核细胞增多症，如发热、乏力、渗出性咽炎、淋巴结肿大、肝脾肿大、非典型性淋巴细胞增多等；也可能表现为器官特异性疾病，如肝炎、肺炎、胃肠道症状；以及血液系统异常，包括白细胞减少、血小板减少、溶血性贫血和噬血细胞综合症等^[6,7,13]。

五、EBV 相关检测

临床问题4：EBV的检测方法有哪些？

推荐意见4：推荐使用血清学检测以测定EBV特异性抗体（VCA IgM、VCA IgG）、采用荧光定量聚合酶链反应方法检测EBV DNA 载量（推荐强度A，证据等级1b）。

推荐意见说明：

血清学检测可评估供体和受体的EBV血清学状态，从而估计PTLD风险^[6,7,18]，目前临床检测的EBV抗体包括VCA IgM（提示新近感染）、VCA IgG（可持续数年或终身，提示既往或新近感染）和NA IgG（提示既往感染）。监测EBV DNA载量在诊断EBV相关PTLD、评估病情及治疗反应方面至关重要，通常通过荧光定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）方法进行^[6,15]。原位杂交方法可以直接检查病变组织或细胞中EBV感染情况，具有较高的特异性和敏感性，EBV编码的小RNA原位杂交检测EBV感染细胞更敏感^[6]。有条件的单位也可采用流式细胞分选B、T和NK细胞，同时联合PCR技术检测EBV DNA 载量或荧光原位杂交方法检测EBV感染的细胞亚型^[19]。

临床问题5：监测EBV DNA载量的标本类型有哪些？

推荐意见5：推荐使用全血、外周血单个核细胞、血浆用于监测EBV DNA载量的标本（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

目前全血、外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）和血浆是用于监测EBV DNA载量的常用标本，虽然最佳监测样本的选择存在争议^[6,20]。在移植受者中，由于失去免疫监视，潜伏感染的B细胞增殖；在EBV血清学不匹配的移植受者，EBV DNA血症是由于原发感染；在EBV PTLD患者，血浆中可检测到的EBV DNA的来源主要是凋亡的恶性肿瘤细胞；所以EBV感染早期，全血和PBMC更容易早发现和诊断EBV DNA血症^[21]，而EBV PTLD确诊患者血浆EBV DNA更适合监测治疗效果和判定预后^[22]。

临床问题6：肾脏移植受者术后监测EBV DNA的频率应如何安排？

推荐意见6：对于高风险的EBV感染肾脏移植受者，推荐术后第一年每月监测EBV DNA一次；对于低风险受者，推荐术后第一年每三个月监测一次（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

对于EBV再激活或原发性感染高风险的肾脏移植受者，需定期检测外周血EBV DNA 载量。在一项106名儿童肾脏移植受者的多中心前瞻性研究中，参与者在移植后第六周以及之后每三个月进行EBV DNA检测，结果显示55名受者发生EBV DNA血症，其中27例为原发感染，28例为再激活，原发性感染受者较再激活患者出现更多症状，3名受者最终诊断为EBV-PTLD^[16]。对于成人肾脏移植受者，超过半数在移植后3个月内出现EBV DNA血症，持续的EBV DNA血症升高与移植物丢失、机会性感染和迟发性PTLD风险增加相关^[11,23]。一项涉及383名成人受者的研究中，每两周一次的EBV DNA监测，持续3个月，随后的9个月内每月监测一次，其中150人至少出现一次EBV DNA血症，其中50%在移植后第一个月发生，10%发生在6个月后，该研究未发现PTLD案例^[24]。

六、EBV感染的预防

临床问题7：如何预防肾脏移植受者的EBV感染?

推荐意见7：对于EBV血清学阴性的受者，推荐优先选择EBV阴性供者；对于术后EBV感染/再激活高风险受者，推荐适当降低免疫抑制剂用量（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

肾移植前应筛查供受者的EBV血清学状态和DNA载量，以识别EBV原发感染/再激活高风险人群，如EBV血清学错配（D+/R−）者，优先选择EBV阴性供者能减少EBV阴性受者的原发性感染风险^[11,14,15]。对于移植后一年内高风险受者，适度减少免疫抑制剂剂量可能降低EBV原发感染/再激活的风险，但免疫抑制剂如何减少尚无固定方案；推荐逐步降低剂量钙调磷酸酶抑制剂和抗增值药物浓度，但不低于药物浓度治疗窗的下限，同时警惕排斥反应的发生，根据患者具体情况个性化调整^[6,25,26]。

临床问题8：抗病毒药物预防EBV原发性感染/再激活是否有效？

推荐意见8：目前常用的抗病毒药物预防肾脏移植术后EBV原发性感染/病毒再激活的疗效尚不确定，应根据高风险受者的具体情况考虑是否使用（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见说明：

虽然抗病毒药物可抑制EBV的活性复制，可能对原发性感染有效，但对潜伏感染无效^[6]。儿童肾脏移植后使用更昔洛韦/缬更昔洛韦预防原发性EBV感染在相关研究中显示减少了感染事件，但在成人肾或胰肾移植受者中未见同样效果^[27]。尽管许多中心对EBV血清学错配（D+/R−）高风险受者使用抗病毒药物预防，此策略的有效性仍存争议^[28,29]；尤其是接受抗病毒治疗的高风险受者，EBV载量可能升高，PTLD风险依然存在^[29-32]。输注免疫球蛋白（IVIG）预防PTLD的效果也不明确，尽管有研究显示肾脏移植受者接受IVIG后PTLD发生率降低，但在EBV血清阴性受者的前瞻性随机对照试验中，使用IVIG并未显著影响EBV载量变化和EBV-PTLD发生率^[30,31]。

七、基于EBV监测的抢先治疗

临床问题9：肾脏移植术后出现EBV感染应何时开始抢先治疗？

推荐意见9：建议一周内两次不同日检测出外周血EBV-DNA阳性，且病毒拷贝数明显升高时，开始抢先治疗（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

肾脏移植后抢先治疗EBV感染的目的是及时清除血循环中的EBV，预防EBV-PTLD的发生，EBV血清学阴性受体（特别是EBV D+/R−）更可能从抢先治疗中获益^[6,25]。尽管目前没有统一认可的启动抢先治疗的外周血EBV-DNA阈值，但对于检测出血EBV-DNA阳性的患者，应增加监测频率，并在一周内不同日两次检测结果均为阳性时考虑抢先治疗，对于EBV-DNA拷贝数急剧上升的患者，抢先治疗的的临床意义更大^[33]。

临床问题10：如何进行肾脏移植术后EBV感染或再激活的抢先治疗？

推荐意见10：建议减少免疫抑制剂用量作为EBV感染的抢先治疗方法，但目前无明确具体减量方案，建议根据个体病情决定（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

肾脏移植后EBV感染的治疗策略包括减少免疫抑制剂用量、应用抗病毒药物、加用免疫球蛋白、利妥昔单抗及过继免疫治疗（EBV特异性细胞毒性T细胞）等，但是减少免疫抑制剂用量是唯一得到广泛证据支持的治疗方法，尽管如何减少尚无具体方案，建议根据个体病情决定具体减少免疫抑制剂用量方案^[6,25]；较为安全的方式是首先将抗增殖药物减半，直至停用，再减少约30%～50%的钙调磷酸酶抑制剂剂量，如果EBV DNA载量下降，则考虑逐渐恢复正常免疫抑制剂剂量，治疗过程中需警惕排斥反应的发生^[34-36]。尽管全球超过60%的儿科移植中心使用利妥昔单抗作为抢先治疗，但是在成人器官移植患者中的证据较少，并可能伴有严重副作用，因此利妥昔单抗通常用于持续EBV DNA血症且病毒载量升高的B细胞EBV感染患者，并且常与减少免疫抑制剂用量的措施联合使用^[37]。

八、 PTLD概述和流行病学特点

EBV相关的移植后淋巴增生病（EBV-PTLD）是指移植后患者由于免疫抑制而导致EBV感染或再激活后发生的一组表现为良性淋巴组织增殖或恶性肿瘤的异质性淋巴系统增殖性疾病^[38]。在正常免疫状态下，EBV感染后B细胞的克隆性增殖受到EBV特异性细胞毒T细胞的调控，而在器官移植受者中，这一过程由于免疫抑制受限，使得EBV诱发的B细胞增殖与免疫系统（增殖、凋亡）间的平衡被破坏，异常B细胞克隆性增生，可能发展为PTLD，有时EBV也能感染T或NK细胞，引发T/NK细胞亚型PTLD^[12,13]。

2017年，WHO在2008版分类的基础上进行了更新^[38,39]，将PTLD早期病变划分为浆细胞增生性、传染性单核细胞增多症样和旺炽性滤泡增生性 PTLD，而多形性、单形性以及经典霍奇金淋巴瘤型PTLD分类保持不变，共6大类。各种疾病形式具有不同的生物学和临床特征，恶性侵袭性淋巴瘤进展迅速，如未得到及时有效治疗，预后极差，病死率高。

2022年第五版WHO将多种免疫缺陷/失调疾病或状态，包括原发性免疫缺陷、HIV感染、移植后和其他医源性免疫缺陷等引起的淋巴增殖性疾病统称为免疫缺陷和失调相关淋巴细胞增生和淋巴瘤，其标准化命名法包括组织学诊断、关联病毒、临床环境/免疫缺陷背景等三部分（表2）^[39]。但由于目前免疫缺陷/失调引起淋巴细胞增生性疾病和淋巴瘤的发病机制各不相同、治疗策略也各有其特点和重点，且2022年国际共识分类（ICC）保留了2017年PTLD分类等因素^[40]，为方便叙述起见，本文仍沿用2017年WHO分类的PTLD分型（表3）。

表2 2022WHO第五版免疫缺陷和失调相关淋巴细胞增生性疾病和淋巴瘤的三部分命名法

表3 2017 年WHO 的PTLD 组织学分类

PTLD的发生率因移植器官类型而异：小肠移植受者风险最高（可高达32%），而胰腺、心脏、肺和肝脏移植受者的风险中等（3%～12%），肾脏移植受者风险较低（1%～2%）^[41]。PTLD发病时间呈双峰特征，分别为移植术后一年和移植术后7～10年，早期PTLD，即移植后一年内，90%与EBV感染相关^[39]；随着时间的推移，EBV阴性的PTLD比例增多，特别是在移植后晚期^[9]，EBV阳性T细胞和NK细胞PTLD也主要反生在移植晚期^[42]。PTLD的累及部位也随移植后存活时间的延长而变化；成人肾脏移植受者在移植后早期主要累及移植部位，而原发性中枢神经系统淋巴瘤通常在移植后2～7年出现，胃肠道问题则多在6～10年后显现^[43]。器官移植受者的PTLD通常源自受者自身的淋巴细胞^[44]，但有研究表明移植后早期发生且局限于移植器官的PTLD多为供体细胞来源^[45]。

九、肾脏移植受者发生EBV-PTLD的危险因素

临床问题11：肾脏移植受者发生EBV-PTLD的主要危险因素有哪些？

推荐意见11：移植后第一年内发生PTLD的主要危险因素包括：受者移植时的EBV血清学阴性状态（原发性EBV感染）（推荐强度B，证据等级2a），年龄<5岁的儿童（推荐强度B，证据等级2a），以及接受淋巴细胞清除剂治疗（推荐强度B，证据等级2b）。对于移植后一年以上的受者，发生PTLD 的危险因素包括：长时间进行免疫抑制治疗（推荐强度B，证据等级2b）和年龄>50岁（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

实体器官移植后 PTLD总体发生率为 1%～20%，其中肾脏移植受者发生率为0.8%～2.5%^[1]。早期（移植后一年内）EBV 相关 PTLD 的发生率最高，肾脏移植受者发生早期和晚期（移植后12个月以上）PTLD的危险因素（表4）^[4,6,43]。其它有争议的PTLD危险因素包括他克莫司、特定的HLA表型、HLA匹配程度、某些细胞因子基因多态性、既往慢性免疫刺激、丙型肝炎感染、巨细胞病毒感染等^[46-49]。

表4 PTLD危险因素

十、EBV-PTLD临床表现

临床问题12：EBV-PTLD的临床表现有哪些？

推荐意见12：发热和局灶/全身淋巴结肿大是EBV-PTLD最常见的临床表现，常累及多系统、多器官、及移植物自身（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

肾脏移植术后成人PTLD的发病呈双峰模式，几乎任何器官都可能出现局灶病变，包括胃肠道、肺、皮肤、肝、中枢神经系统等，早期PTLD常累及移植肾，胃肠道是最常见的受累部位，中枢神经受累约占4%～15%^[49,50]。临床表现多样，常见非特异性症状包括无法解释的发热或盗汗、消瘦、乏力、厌食、嗜睡、咽痛等，移植肾受累常表现为肌酐清除率下降，阳性体征包括淋巴结肿大、肝脾肿大、扁桃腺肿大或炎症、皮下结节、局灶性神经系统体征或多发肿块等^[45]。值得注意的是EBV 相关移植后平滑肌肿瘤可发生于PTLD之后（初发或继发），中位发病时间是移植后48个月，累及部位不典型，当累积多个部位时呈现多发性而非转移性表现^[51]。

十一、影像学评估

临床问题13：哪些影像学检查有助于诊断PTLD？

推荐意见13：可采用淋巴结彩超、消化道内镜、CT、MRI、PET-CT等作为PTLD的影像学评估方法（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

淋巴结超声可快速评估浅表淋巴结的肿大和性质，CT扫描有助于进一步明确病变范围及性质，并对临床分期至关重要。若患者出现消化道出血、持续性腹泻、原因不明腹痛或消瘦等症状，应考虑进行消化道内镜检查^[20]。由于EBV-PTLD多为18F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）亲和性淋巴瘤，正电子发射计算机体层显像仪（positron emission tomography and computed tomography, PET/CT）在诊断PTLD方面具有较高的敏感性（85%）和特异性（90%），阳性预测值为83%，阴性预测值为92%，且在检测结外病灶、分期和疗效评估中具有显著优势^[52,53]。对于中枢神经系统的病变，由于其对治疗和预后的重要影响，建议常规进行头部MRI以检测早期无症状病变^[54]。

十二、组织病理学

临床问题14：EBV-PTLD组织病理学的临床意义？

推荐意见14：受累淋巴结或结外器官活检病理是PTLD的确诊依据，对复发性PTLD推荐重新活检，以排除PTLD病理进展和第二原发肿瘤（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见说明：

确诊PTLD需进行受累淋巴结或结外器官的组织病理学检查^[6]。在难以进行大块组织活检的情况下，例如同种异体器官移植或病灶位于身体深部如颅内、胸腔、腹腔时，可以进行空心针穿刺活检。PTLD病灶内淋巴细胞和浆细胞增殖情况多变，甚至同一患者不同病灶的组织学特征可能不同，因此如果PET/CT显示多个病灶，应尽可能进行多点活检，同时需要充分利用免疫组织化学染色和/或流式细胞检测以评估肿瘤的免疫表型和相关治疗标志物（例如CD20、CD30）的表达情况及EBER原位杂交检测。

在诊断PTLD前，必须排除由各种感染、排斥反应、恶性淋巴组织疾病复发等原因引起的特异性或非特异性淋巴增生疾病^[55]。一旦组织学符合PTLD诊断标准，应根据WHO组织学分类标准进行诊断（表3）^[39,40]。在组织学亚型方面，儿童以多形性PTLD较为常见，而成人则以单形性B细胞淋巴瘤为主，最常见的为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤^[56]。霍奇金淋巴瘤样PTLD的诊断较为复杂，需要与经典霍奇金淋巴瘤型PTLD鉴别，后者不以黏膜相关淋巴组织受累为早期表现，而霍奇金淋巴瘤样 PTLD 常以此为首发表现。此外，复发性PTLD可能表现为与原发相同的病理特征，或演变为具有更高侵袭性的单形性PTLD，或是第二原发性肿瘤，如EBV相关的移植后平滑肌肿瘤^[6]，因此在这些情况下需重复进行活检。

十三、PTLD分期

临床问题15：如何对PTLD进行分期？

推荐意见15：PTLD的病理诊断得到证实后，需要根据临床症状、PTLD病变的精确位置、移植肾的受累情况和中枢神经系统的受累情况，进行临床分期（推荐强度A，证据等级1b）。

推荐意见说明：

肾脏移植后PTLD的临床分期是治疗规划的关键，常用的是根据淋巴结区受累部位或范围进行的 Ann Arbor分期^[57]或Lugano分期系统^[52]，PTLD可以根据受累位置分为淋巴结型和结外型。治疗过程中，通过临床体检、实验室测试、影像学和病理学检查，可以将PTLD进一步分为持续性（治疗中病情未改善）、进展性（病变在原位点扩大或出现新的病变位点）、或复发性（治疗后病情再次出现）^[6]。

十四、EBV-PTLD治疗

由于缺乏干预性对照研究数据，EBV-PTLD的最佳治疗方法尚未确定^[6,7]。减少免疫抑制剂剂量作为所有PTLD的初始治疗方法，可使部分早期病变、病灶局限的病例获得完全缓解，但多数仍需要联合其他治疗方法，包括局部治疗手术切除、放射治疗（放疗）和多种系统的治疗手段^[55-58]。一般采用循序渐进的策略，从减少免疫抑制剂剂量开始，根据治疗反应和PTLD的组织病理学特征逐步增加治疗强度。

临床问题16：肾脏移植受者确诊PTLD后如何减少免疫抑制剂剂量？

推荐意见16：推荐将免疫抑制剂减少至最低允许剂量作为PTLD的初始治疗，同时警惕排斥反应的发生（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

虽然目前缺乏确切的最佳治疗策略，减少免疫抑制剂剂量是 PTLD 治疗的第一步，应尽早开始^[6,7,13]。研究表明，单独减少免疫抑制剂的治疗反应率波动较大（0～73%），预期仅约10%的患者会有持续反应。疗效可能与疾病类型、研究样本量大小及减量方法的不同相关，仅适用于早期非破坏性PTLD治疗，对大多数单形性和多形性PTLD疗效不佳^[25]。一般策略包括减少约30%～50%的钙调磷酸酶抑制剂剂量，停用抗增殖药物，并维持或减少皮质类固醇药物^[58,59]。将钙调磷酸酶抑制剂转换为mTOR抑制剂的治疗效果尚缺乏明确证据^[60]。若病情进展迅速，除糖皮质激素外可考虑停用所有免疫抑制药物。治疗反应通常在减量后2～4周内出现，如无完全缓解，应考虑进一步治疗措施^[3,61]。对于无法减量或病情迅速恶化的病例，需立即采取其他治疗手段，对减少免疫抑制反应不佳的预测指标可能包括年龄偏大、肿块较大、进展期病变、血清乳酸脱氢酶水平高、多器官功能异常、多器官受累等^[6]。减少免疫抑制剂可能增加器官排斥风险，移植肾功能丧失可能会对患者生存质量和后续PTLD治疗药物的使用产生不利影响，所以治疗过程中需注意监测移植物功能。

临床问题17：手术切除和放疗在肾脏移植后PTLD治疗中的作用是什么？

推荐意见17：手术切除病灶以及局部放疗主要用作辅助治疗。针对局限期（单一病灶）多形性PTLD 受者，在减少免疫抑制剂剂量前提下联合手术切除和（或）放疗是一种有效的治疗方案（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

手术切除和局部放疗通常用于辅助治疗^[6,62]，但对局限期（单一病灶）多形性PTLD 的肾脏移植受者受者，减少免疫抑制剂剂量联合手术切除和（或）放疗是一线治疗方案^[25,63]。对于高度侵袭性的PTLD组织学类型，如Burkitt PTLD，化疗仍然是首选。在某些情况下，例如存在危及生命的梗阻或压迫症状，对于特定部位（如眼部、中枢神经系统）或特定类型（如自然杀伤细胞或T细胞淋巴瘤）的PTLD患者，需要根据特定组织学亚型的标准方案进行累及野放疗^[14]。

临床问题18：抗CD20单抗在EBV-PTLD治疗中的应用？

推荐意见18：抗CD20单抗（利妥昔单抗）是B细胞性PTLD患者初始减少免疫抑制剂后的首选治疗；对于经利妥昔单抗治疗后完全缓解的多形性和单形性PTLD（B细胞性）患者，推荐利妥昔单抗进行巩固治疗（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

EBV-PTLD多数来源于B细胞，并表达CD20，为抗B细胞单克隆抗体的提供了治疗靶点^[6]。利妥昔单抗是一种人源化的单克隆抗体，已成为对初始减少免疫抑制无效的CD20+PTLD患者的标准治疗方案^[64-68]。既往采用利妥昔单抗单药（剂量375mg/m2 ，每周1次，共4次）治疗B细胞来源的单形性PTLD和多形性PTLD的总缓解率估计为44%～70%，完全缓解率为28%～53%，疗效与标准 CHOP 方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）相似，然而利妥昔单抗单药治疗后容易复发，长期疗效不佳，57%的患者在治疗后12个月出现疾病进展^[69]。

PTLD-1和PTLD-1/3临床试验采用序贯免疫化疗方案治疗B细胞来源的单形性和多形性PTLD^[6,64]；对于利妥昔单抗单药治疗获得完全缓解者，可考虑使用4次利妥昔单抗进行巩固治疗（剂量375 mg/m2 ，每3周1次，共4个周期）；而利妥昔单抗疗效不佳者（未获得完全缓解者）或者病情进展的患者，可考虑利妥昔单抗+CHOP方案（RCHOP-21）治疗4周期；与一线CHOP治疗相比，序贯免疫化疗延长了生存时间，降低了治疗相关死亡率（8% vs. 31%），因此为了提高利妥昔单抗单药治疗的长期有效性并减少不良反应，对于减少免疫抑制剂无效的CD20阳性的B细胞性PTLD患者，可考虑采用序贯免疫化疗治疗^[69]。有条件的移植中心可进行PTLD细胞来源检测，非B细胞来源或不表达CD20的 PTLD患者不推荐使用利妥昔单抗。

需注意，利妥昔单抗单药治疗在高肿瘤负荷、多个结外部位受累的B细胞性PTLD中疗效较差^[14]。此外利妥昔单抗相关的潜在不良事件，包括肿瘤溶解综合征、B细胞长期耗损（伴延续性低γ-球蛋白血症）、肠穿孔、巨细胞病毒再激活和进行性多灶性白质脑病。

临床问题19：细胞毒性化疗在EBV-PTLD治疗中的应用？

推荐意见19：对抗CD20单抗单药治疗疗效不佳或高肿瘤负荷、多个结外部位受累的B细胞性PTLD（包括Burkitt 淋巴瘤），推荐抗CD20单抗联合化疗（推荐强度A，证据等级1b）；对于病理类型为T/NK细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的单形性PTLD，建议根据组织学类型选择具体化疗方案（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

细胞毒性化疗不仅可杀伤异常增殖的淋巴细胞，还具有免疫抑制作用，可预防移植物排斥反应，常用方案包括CHOP或CHOP样方案^[6,59,65]。对高肿瘤负荷、多个结外部位受累的B细胞性多形性和单形性PTLD（包括Burkitt淋巴瘤）或利妥昔单抗单药治疗疗效不佳（未获得完全缓解）均应积极考虑利妥昔单抗联合化疗（同步免疫化疗方案）；对于病理类型为T/NK细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤的单形性PTLD和中枢神经系统PTLD患者，应根据组织学类型选择具体化疗方案，以获取最佳疗效^[6,70-73]。

临床问题20：PTLD治疗中的EBV病毒载量监测和评估方法？

推荐意见20：对于EBV阳性的PTLD患者，推荐在治疗过程中监测血浆中的EBV病毒载量，但不建议仅使用EBV病毒载量来评估PTLD的治疗效果（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

肾移植术后发生PTLD患者EBV DNA血症的比例约为70%，明显高于未发生PTLD受者^[15]；早期PTLD患者EBV DNA血症的比例明显高于晚期PTLD患者^[49]。在病情稳定后的前半年，建议每1～2周监测一次EBV病毒载量，随后可适当延长监测间隔。在EBV阳性PTLD患者中，血浆中检测到的EBV DNA主要来自凋亡的恶性肿瘤细胞，因此血浆EBV DNA更适合用于监测治疗效果和预后判断^[22]。另有研究显示，虽然部分EBV阳性PTLD患者在治疗后短期内EBV病毒载量迅速下降，甚至在外周血中清除（EBV血症转阴），但仍有患者出现临床和组织学的进展，这提示外周血EBV病毒载量下降与PTLD的治疗效果不一致，因此不能仅依靠EBV病毒载量来评估PTLD的治疗反应^[6,74,75]。

临床问题21：PTLD治疗期间的支持治疗措施有哪些？

推荐意见21：对于化疗患者中发热性中性粒细胞减少症风险超过20%的PTLD患者，推荐使用G-CSF预防，所有PTLD患者治疗期间，推荐预防肺孢子菌肺炎感染（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见说明：

联合免疫化疗的PTLD患者存在较高的治疗相关死亡率，其中感染是主要死亡原因之一，可达50%^[74,75]。对于化疗期间发热性中性粒细胞减少症风险超过20%的患者（参照《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2019 年版）》^[76]），应考虑预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），尤其是将其作为化疗的初级预防药物^[77,78]。在PTLD治疗期间，应根据免疫抑制程度考虑使用抗生素、抗真菌药物（如氟康唑）和抗病毒药物（如阿昔洛韦）进行预防，特别是在中性粒细胞减少时期。此外，所有患者都应考虑接受复方新诺明或等效药物的预防，尤其是曾经有过耶氏肺孢子菌肺炎病史的患者^[65]。

十五、 PTLD疗效评估

临床问题22：如何评估PTLD的治疗效果？

推荐意见22：PTLD治疗效果包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

推荐采用Lugano2014版淋巴瘤疗效评估标准来评估PTLD疗效^[57]；对于FDG 亲和性的 PTLD，推荐采用 PET-CT（Deauville标准）评价治疗效果，对于非 FDG 亲和性的PTLD，推荐采用CT或磁共振检查评估治疗效果^[57,62,79]。具体评估标准如下：

完全缓解：CT评估显示所有靶病灶完全消失，淋巴结靶病灶长径≤1.5cm；PET-CT扫描结果符合Deauville评分1～3分，且无新发病灶。

部分缓解：CT评估显示最多6枚淋巴结和结外靶病灶垂直直径乘积之和降低≥50％；PET-CT扫描结果符合Deauville评分4～5分，但代谢值低于基线，且无新发病灶。

疾病稳定：CT评估显示最多6枚淋巴结和结外靶病灶长径与对应垂直直径乘积之和降低＜50％；PET-CT扫描结果符合Deauville评分4～5分，但代谢较基线值相比无明显变化，且无新发病灶。

疾病进展：CT评估显示1枚淋巴结和（或）结外靶病灶长径＞1.5cm，且长径与对应垂直直径乘积之和较最小状态增加≥50％；PET-CT扫描结果符合Deauville评分4～5分，且代谢值高于基线，且出现新发病灶。

十六、小结

随着EBV感染和PTLD的相关基础研究深入、临床新药的研发，以及PET/CT用于PTLD临床分期和疗效评估等方面的进展，PTLD发病率较前有所下降，患者生存时间也较前明显好转^[80-83]。本指南部分临床问题目前还缺乏有力的循证医学证据，临床实践中也存在一些问题：①预防移植后EB病毒感染的疫苗有效性和稳定性尚未确定，需要更科学的预防策略；②目前针对EBV感染或再激活缺乏有效治疗手段，需要新的治疗方法，如EBV免疫球蛋白和EBV特异性细胞毒性T细胞；③新型抗PTLD药物问世，包括抗-CD30单克隆抗体^[84,85]，布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂^[86,87]，以及PD-1抑制剂^[88]、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法^[89]等，虽然已成功用于个别PTLD患者的治疗，但尚需前瞻性临床试验评估其利弊，以及PD-1抑制剂和CAR-T免疫疗法可能引发的细胞因子风暴和增加同种异体器官移植排斥反应等问题；④第三方最佳HLA匹配的同种异体EBV特异性CTL治疗器官移植后PTLD的有效率约为50%，是一种有前景的治疗手段，但在国内尚未上市。期待未来随着PTLD关注度增加，以及针对PTLD不同方面问题的国际合作研究进一步深入，将有助于我们对这一疾病认识的不断提高。

执笔作者：杨华（江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院）），丁伟荣（江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院）），张伟杰（华中科技大学同济医学院附属同济医院），戎瑞明（复旦大学附属中山医院），金成豪（江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院））

通信作者：

李新长（江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院））

Email: lxzh863@126.com

薛武军（西安交通大学第一附属医院）

Email: xwujun126@xjtu.edu.cn

门同义（内蒙古医科大学附属医院）

Email: menty85788@163.com

主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），门同义（内蒙古医科大学附属医院），朱有华（海军军医大学附属长海医院），陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院）

审稿专家（按姓氏笔画排序）：丁小明（西安交通大学第一附属医院），丰贵文（郑州大学第一医院），宋文利（天津市第一中心医院），王祥慧（上海市交通大学医学院附属瑞金医院），陈劲松（东部战区总医院），孙启全（广东省人民医院），戎瑞明（复旦大学附属中山医院），吴建永（浙江大学医学院附属第一医院），张伟杰（华中科技大学同济医学院附属同济医院），张雷（海军军医大学附属长海医院），李新长（江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院）），苗芸（南方医科大学附属南方医院），周洪澜（吉林大学第一医院），金海龙（解放军总医院第八医学中心），金成豪（江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院），黄刚（中山大学附属第一医院）

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。

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