慢性肾脏病（CKD）是认知功能下降的危险因素，多项流行病学调查显示，随着CKD病程进展，患者的认知功能下降风险越高。这一发现引发了学者们更多的思考。比如，认知功能下降是与CKD共病（如高血压、高血糖）相关，还是反应了肾-脑联系？CKD是诱导了脑部神经性变性还是血管性变性？只有确认了CKD患者认知下降的机制，才可能有效预防、干预CKD患者的认知下降。

2022年12月2日，来自美国的科学家在Nature Review of Nephrology上公布了社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究的最新解读，并认为CKD及其共病会增加脑部小血管疾病的发生风险，从而导致患者认知能力下降。

ARIC研究的最新事后分析结果

Scheppach等多国专家事后分析了ARIC研究数据¹，数据包括参与者的肾功能指标与脑部磁共振成像（MRI）结果。该分析旨在探究CKD患者认知下降的原因与风险因素。共计1527例患者入组该分析，肾功能指标包括了尿白蛋白肌酐比（UACR）和基于胱抑素C、肌酐、肌酐+胱抑素C/β2微球蛋白（B2M）的估算肾小球滤过率（eGFR）。主要终点为脑皮质体积、梗死、脑部微出血和脑白质病变。

研究发现，eGFR每降低1个四分位距（IQR）则患者的脑皮质体积减小（回归系数：-0.07；95% CI，-0.12~-0.02）、脑白质增多（回归系数：0.07；95% CI，0.01~0.15），而脑白质的各向异性分数降低（回归系数：-0.08；95% CI，-0.17~-0.01）。当研究人员采用胱抑素C、肌酐、肌酐+胱抑素C/B2M的不同方程计算eGFR时，均得出相似结果。
较高的log UACR与脑梗死和微出血风险升高相关，具体而言log UACR每升高1倍IQR，则脑梗死的比值比（OR）为1.31（95% CI，1.13~1.52），微出血OR为1.30（95% CI，1.12~1.51）。此外，阿尔茨海默病、边缘为主年龄相关Tar DNA结合蛋白43（LATE）脑病相关区域的脑容量降低程度与其他区域相似。

进一步研究发现，CKD4期患者，特别是eGFR（基于胱抑素C，且使用CKD-EPI公式）＜30ml/min/1.73㎡和UACR水平较高的患者，脑白质体积增加和脑萎缩的风险较高。更重要的是，脑萎缩可由微梗死引起，所以脑萎缩不一定意味着神经退行性疾病¹⁻²。

越辩越明，专家解读²

01.回顾既往，综合评价

既往研究显示，eGFR水平与神经退行性疾病缺乏相关性，这与本报告一致。一项对50例接受长期血液透析的患者尸检研究发现，无阿尔茨海默病的病理改变证据。另一项对CKD死者的大脑神经病理学研究发现，小动脉硬化的患病率（73%）较高，并且依然未发现阿尔茨海默病的病理改变证据。在“90+研究”中，对166例平均年龄为93岁的社区参与者研究后发现，基于胱抑素C计算的eGFR水平与β-淀粉样蛋白之间无关联。

最近，关于肾-脑轴的一系列研究发现，基于胱抑素C计算的eGFR优于肌酐。与肌酐不同，胱抑素C受蛋白质、肌肉量和年龄的影响较小。由于认知障碍的研究重点人群为老年患者，所以基于胱抑素C的eGFR更适用于肾-脑轴研究。值得注意的是，在Scheppach等的研究中，评估了其他eGFR的生物标志物，进行了敏感性分析，发现肾功能评估方法并未改变肾功能与脑部白质和皮质的变化趋势。这种研究方法，进一步增加了研究结果的可信度。

Scheppach等的研究显示，白蛋白尿或UACR可能是比eGFR更敏感的，全身性血管损伤生物标志物。此种认识也有既往研究支持。REGARDS研究是一项纳入19399例成年参与者的纵向研究，旨在评估白蛋白尿和低GFR与新发认知障碍之间的关系。研究发现，当eGFR正常时，白蛋白尿与新发认知障碍独立相关，而在无白蛋白尿的情况下，低eGFR与认知障碍独立相关。

02.上下求索，寻因病理机制

那么，为什么CKD可以导致微血管损伤呢？尿毒症环境被怀疑为促进脑部微血管损伤的因素，包括慢性炎症、残留尿毒症毒素和血管钙化。除此以外，CKD相关的磷酸盐过量、血管钙化抑制系统受损和盐潴留也是引起小动脉损伤，进而导致微出血和脑微血管疾病的风险因素（图1）。体内外研究均表明，CKD可导致微血管损伤，特别是脑微出血，且与尿毒症毒素、内毒素和尿素相关。但需要进一步研究来阐明小胶质激活相关机制。

图1 CKD导致脑微血管疾病的病理机制

备注：AGEs为晚期糖基化终产物；小胶质包括尿毒症毒素、内毒素和尿素

03.防患未然，关注风险人群

确定CKD认知障碍的高风险人群是有利于临床管理的。目前，长期透析患者已被认为是认知障碍的高风险人群，然而，并不清楚早期CKD患者是否具有类似风险。Scheppach等认为基于胱抑素C的eGFR＜30ml/min/1.73㎡的CKD患者，其认知障碍的发生风险较高，但其他既往研究则认为处于更高eGFR水平的CKD患者也有较高的认知障碍发生风险。

总之，越来越多的证据表明，CKD是脑部微血管病的风险因素，而脑部微血管病是CKD患者认知功能障碍的独立危险因素。基于现有证据，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、肾素-血管紧张素系统阻滞剂（RASi）可延缓CKD进展，并减少心血管事件的发生风险。那么上述药物可否延缓CKD患者的脑部微血管病进展，甚至降低疾病的发生风险呢？专家认为，这是下一步的研究重点。此外，还需明确认知障碍的风险人群，以最大限度的改善CKD患者的预后。

参考文献：

1. Scheppach JB, Wu A, Gottesman RF, et al. Association of Kidney Function Measures With Signs of Neurodegeneration and Small Vessel Disease on Brain Magnetic Resonance Imaging: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Kidney Dis. 2022 Sep 27:S0272-6386(22)00913-1.

2. Lau WL, Fisher M. New insights into cognitive decline in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2022 Dec 2.