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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组在形态学、遗传学和临床表现等方面具有异质性的疾病。约2/3的患者在初始治疗后可治愈，但其余患者的预后较差。经过数十年的停滞，几种针对新诊断和复发DLBCL的有前景的疗法已获得FDA批准或处于研发的最后阶段，包括增强型单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体（表1、表2）。本文将为大家介绍近年来DLBCL治疗的快速发展。

表1 近几年FDA批准的DLBCL治疗方法

表2 近几年出现的双特异性抗体

初诊DLBCL

局限期DLBCL

局限期DLBCL约占初诊DLBCL的25%-30%，接受R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松）治疗的局限期患者生存情况较好，根据风险因素的不同，5年无进展生存（PFS）率可达80%-90%。但远期复发使局限期DLBCL最佳治疗方案的评估变的复杂，II期SWOG S0014研究表明短程R-CHOP治疗和受累野放疗（IFRT）并不能降低复发的风险，这强调了对局限期DLBCL患者进行长期随访的必要性，尽管患者2-5年生存结局良好，但寻找新的治疗方法是有必要的。

有研究表明，单独使用4个周期的R-CHOP方案是治疗局限期DLBCL的有效方法。FLYER研究表明，对于低危（年龄18-60岁，乳酸脱氢酶[LDH]水平正常，肿块体积＜7.5cm）局限期患者，4个周期R-CHOP方案的血液学和非血液学毒性都更少。II期SWOG S1001研究和不列颠哥伦比亚癌症研究中心的一项回顾性队列研究均表明，4个周期的R-CHOP方案适用于中期PET阴性的局限期、无大肿块患者或中期PET阴性的极低危、较年轻的患者，而对于中期PET阳性患者，巩固性放疗可能是治疗的第一步，但由于患者数量有限，尚无法对这一小部分患者的治疗得出明确结论。

关于如何治疗巨大肿块I/II期患者的数据较为有限。上述使用4个周期R-CHOP方案而不进行放疗（RT）的FLYER研究排除了肿块体积为7.5-10cm的患者。对于巨大肿块患者，全程R-CHOP治疗后RT的益处尚不清楚，但对于在中期或治疗结束时PET阳性的患者，可以考虑RT。

晚期DLBCL

尽管超过一半的新诊断晚期DLBCL患者可通过R-CHOP方案治愈，但研究者还探索了许多方法来改善R-CHOP方案，包括强化化疗、联合靶向药物治疗以及应用新型抗CD20单克隆抗体。

与R-COHP方案相比，强化化疗方案R-ACVBP（利妥昔单抗联合阿霉素、环磷酰胺、长春地辛、博来霉素和泼尼松）明显改善了年轻的（18-59岁）低至中危（年龄调整的国际预后指数[aaIPI]评分为0-1）患者的PFS和总生存期（OS），但是随之而来的毒性也明显增加。剂量强化的其他尝试包括大剂量化疗联合ASCT的巩固治疗也未获得成功。为了在强化化疗的同时降低器官毒性，有研究使用了DA-EPOCH（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星）+R方案，但与R-CHOP方案相比并未改善患者的PFS或OS，并且毒性更大。由此可见，强化化疗并不是可以超越R-CHOP方案的有效治疗手段。

随着人们对生物学的深入了解，研究者在非生发中心（non-GCB）亚型中开展了靶向通路的研究。non-GCB亚型对NF-kB信号通路的依赖性较强，但是在R-CHOP方案基础上加用硼替佐米并未改善患者的生存结局。来那度胺在活化B细胞样（ABC）亚型中表现出较强的活性，在一项不考虑细胞起源（COO）的随机II期研究中，来那度胺联合R-CHOP方案与R-CHOP方案相比改善了患者的PFS，但在一项更大规模的随机III期研究中，结果却为阴性。PHOENIX研究探索了伊布替尼联合R-CHOP方案在non-GCB亚型中的疗效，虽然研究结果呈阴性，但在年轻（年龄＜60岁）患者中，无事件生存期（EFS）、PFS和OS均有所改善。正在进行的ESCALADE III期研究旨在探索6个周期的R-CHOP方案联合或不联合阿可替尼在≤70岁的non-GCB亚型患者中的疗效。

维泊妥珠单抗（Pola）是靶向CD79b的ADC，POLARIX研究表明，在IPI≥2的18-80岁的新诊断DLBCL患者中，Pola-R-CHP组患者的PFS率优于R-CHOP组（2年PFS率：77% vs 70%，p=0.02），两组具有相似的毒性，2年OS率无差异（88.7% vs 88.6%）。Pola-R-CHP方案一旦获得FDA批准，应考虑用于IPI 2-5的新诊断DLBCL患者。

几项回顾性研究表明，伴有MYC和BCL-2和/或BCL-6基因重排（双打击/三打击淋巴瘤）的高级别B细胞淋巴瘤与R-CHOP方案治疗后的不良预后相关。一项DA-EPOCH-R方案治疗MYC重排DLBCL的小型多中心II期研究显示患者的4年EFS率为71%，DA-EPOCH-R方案已成为双打击/三打击淋巴瘤的标准治疗方案。目前，BCL-2抑制剂维奈克拉和CAR-T细胞疗法也是正在探索的治疗方法之一。

对于老年患者，一项单臂II期研究表明，在80-95岁的患者中，降低剂量的R-CHOP方案（R-mini-CHOP）的疗效与全剂量R-CHOP方案相当，并且安全性可控。而对于不适合使用蒽环类药物的患者，可以考虑使用依托泊苷或吉西他滨替代多柔比星。对于不适合使用全剂量R-CHOP方案的患者，进行其他方案的探索是有必要的。美国正在进行中的组间随机II期S1918研究正在探索R-mini-CHOP方案联合或不联合阿扎胞苷治疗≥75岁的新诊断DLBCL患者的疗效。

原发难治性和复发难治性DLBCL

原发难治性和早期复发DLBCL

在复发/难治（R/R）DLBCL中，原发难治性患者和初始治疗后12个月内复发的患者约占2/3。目前，CAR-T细胞疗法作为R/R DLBCL的二线治疗受到了广泛的关注。ZUMA-7、TRANSFORM和BELINDA研究纳入了在一线化学免疫治疗后12个月内难治或复发的DLBCL患者，三项研究均探索了CD19 CAR-T细胞疗法能否作为适合接受ASCT患者的首选二线治疗方案。ZUMA-7研究中，359例患者随机分配至axicabtagene ciloleucel（axi-cel）组或标准治疗（SOC）组，中位随访24.9个月时，axi-cel组患者的CR率（65% vs 32%）和2年EFS率（41% vs 16%）均显著改善；TRANSFORM研究中，184例R/R DLBCL患者随机分配至lisocabtagene maraleucel（liso-cel）组或SOC组（三个周期的含铂类化学免疫疗法），中位随访6.2个月时，liso-cel组EFS率显著改善；尽管患者人群相似，但BELINDA研究比较了tisagenlecleucel（tisa-cel）（可选择桥接治疗）与挽救性化疗和ASCT，结果显示患者的CR率（28.4% vs 27.5%）或中位EFS（每组3个月）无差异。三项研究中，SOC组不到一半的患者（32%-45.6%）接受了ASCT。axi-cel和liso-cel目前已被FDA批准用于原发难治性或早期复发DLBCL患者的二线治疗，但这些患者的预后仍然较差，只有不到40%的患者可以达到长期缓解。

PILOT是一项II期研究，评估了liso-cel能否作为不适合接受ASCT的R/R DLBCL成人患者的二线治疗。中位随访12.3个月时，54%的患者达到CR，中位PFS为9个月，中位OS未达到。对于不适合接受ASCT的患者，可以考虑使用liso-cel。

CAR-T疗法作为三线或后线治疗

基于单臂II期研究，三种CD19 CAR-T细胞疗法axi-cel、tisa-cel和liso-cel已被FDA批准用于至少两线治疗失败的成人患者。这些研究表明，35%-40%的接受三线或后线治疗的R/R DLBCL患者可能通过CAR-T细胞疗法治愈。前30天内的治疗相关死亡率较低，对于晚期毒性，需要预防性使用抗菌药物以减少机会性感染，并需要包括生长因子和/或输血支持在内的支持性治疗。但目前CAR-T细胞疗法尚未得到充分应用，可能是由于可及性较低、疾病迅速进展以及资源利用问题。

R/R DLBCL患者除CAR-T疗法之外的治疗选择

近年来，多种有前景的新药被FDA批准用于治疗R/R DLBCL，为CAR-T细胞疗法不可行或不成功时提供了选择。II期L-MIND研究探索了Tafasitamab（一种Fc修饰的人源化抗CD19单克隆抗体）联合来那度胺在既往接受过1-3线治疗且不适合接受ASCT的复发DLBCL患者中的疗效，结果显示，40%的患者达到CR，中位缓解持续时间、PFS和OS分别为44、12和34个月；RE-MIND研究表明，Tafasitamab联合来那度胺组患者的缓解率和生存期显著优于来那度胺组，对于12个月后复发且不适合接受强化治疗或后线治疗的患者，可考虑将该联合治疗作为二线治疗；一项在不适合移植患者中开展的随机II期研究表明，Pola联合BR是R/R DLBCL的一种治疗方案，在该研究中，与单独应用BR相比，Pola联合BR显著改善了患者的CR、PFS和OS；Loncastuximab tesirine（Lonca）是与吡咯并苯并二氮杂卓二聚体偶联的抗CD19 ADC，可引起细胞毒性DNA链间交联，基于II期LOTIS-2研究，被FDA批准用于两线治疗后的R/R DLBCL，这一接受过多线既往治疗的难治性人群的客观缓解率（ORR）为48%，CR率为24%；塞利尼索是选择性核输出蛋白抑制剂，也被FDA批准用于接受过至少两线治疗的R/R DLBCL患者。一项单臂II期研究显示，患者治疗后ORR为28%，CR率为12%，3-4级血细胞减少常见，对于无替代治疗方案或需要口服药物的患者，可考虑使用塞利尼索。

小结

总而言之，pola作为IPI评分高的DLBCL的一线治疗可使患者获益；CAR-T细胞疗法用于原发难治性DLBCL的二线治疗可改善患者的生存结局；axi-cel首选用于年龄≤65岁、患有侵袭性疾病的fit患者，而liso-cel推荐用于年龄较大或less-fit患者；鉴于35%-40%的患者有治愈的可能性，在R/R DLBCL治疗中应首先考虑CAR-T细胞疗法；Tafasitamab联合来那度胺可作为不适合强化治疗或二线治疗中无法接受CAR-T细胞治疗的老年患者的一种选择；通常考虑将Lonca或pola-R用于三线或更后线治疗。未来，随着多项纳入新药的随机研究的进行，DLBCL的治疗格局也在不断演变。

参考文献：

Nastoupil L J, Bartlett N L.Navigating the Evolving Treatment Landscape of Diffuse Large B-Cell Lymphoma[J].J Clin Oncol. 2023 Feb 1;41(4):903-913.