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导读

在慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的管理中，核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogs，NAs）是临床常用的口服抗病毒药物。其中，富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）是一种新型替诺福韦前药，已成为CHB治疗的一线抗病毒药物之一。目前临床上普遍认为TAF具有较高的安全性，但仍有不良事件的病例报告（如HIV患者的肾脏损害），然而，TAF对CHB患者的不良反应很少见报道。

近日，四川大学华西医院陈恩强教授团队发表的一项研究评估了TAF治疗CHB患者的不良反应发生率。重点发现如下：

• TAF作为治疗CHB的一线药物，其不良反应发生率较高；

• TAF的不良反应均较为轻微，并不影响抗病毒治疗的效果。

Incidence of Side Effects During Tenofovir Alafenamide Monotherapy in Patients with Chronic Hepatitis B.png

研究方法

这是一项观察性的横断面研究，纳入2018年1月至2021年1月在华西医院开始接受TAF治疗的CHB患者，并通过问卷调查TAF治疗CHB的不良反应发生率（TAF治疗开始后每半年向患者发送电子问卷，收集患者信息，随访期截止至2022年6月）。

问卷内容包括患者的基本信息、不良习惯、TAF用药持续时间、既往用药史、合并症、不良反应发生时间、症状、严重程度等。不良反应的严重程度划分为1-5级（1=非常轻微，2=轻微，3=中度但可耐受，4=非常严重且无法忍受，5=极度严重）。

研究结果

1. 患者特征

共纳入256例患者，中位年龄为39（33，47）岁，其中154例为男性。9.4%（24/256）有吸烟、饮酒、熬夜等不良习惯。在接受TAF治疗前，80.1%（205/256）的患者有NAs用药史，5.1%（13/256）接受过干扰素（interferon，IFN）治疗。TAF治疗94（65，131.5）周后，32%（82/256）的患者出现不良反应，不良反应发生在第4（1，12）周，但严重程度较轻微（表1）。不良反应的发生对抗病毒疗效无显著影响（80/82 vs 170/174，P>0.05）。性别、身高、体重、不良习惯和既往用药史对不良反应的发生无显著影响（P>0.05），但出现不良反应的患者更年轻（P<0.05）。患者的基本特征见表1。

表1 患者的基本特征

表1-Incidence of Side Effects During Tenofovir Alafenamide Monotherapy in Patients with Chronic Hepatitis B.png

不良反应症状表现为消化系统、神经系统、皮肤系统和肌肉骨骼系统的不适，包括头痛、头晕、疲劳、腹胀等（图1）。

图1-Incidence of Side Effects During Tenofovir Alafenamide Monotherapy in Patients with Chronic Hepatitis B.jpg

图1 不同系统的不良反应发生率

2. 不同系统的不良反应发生率

胃肠道：共有18.8%（48/256）的患者出现胃肠道不良反应，部分患者出现不止一种症状。其中，腹泻5.5%（14/256），恶心2.7%（7/256），腹痛3.1%（8/248），便秘3.1%（8/248），腹胀12.1%（31/256），厌食3.9%（10/248）（图2A）。

全身和肌肉骨骼：27%（69/256）的患者出现全身和肌肉骨骼不良反应，部分患者有多种症状。其中，疲劳11.3%（29/256），虚弱10.9%（28/256），嗜睡4.7%（12/256），肌肉酸痛6.6%（17/256），关节痛5.9%（15/256）。此外，7.9%（20/256）的患者出现体重变化（体重变化超过3 Kg），5.9%出现体重增加，2%出现体重减轻（图2B）。

神经系统和皮肤：出现皮肤系统不良反应的患者比例最高，占所有患者的29.3%（75/256），部分患者有多种症状，包括皮疹（4.3%）、瘙痒（5.9%）和脱发（21.1%）。9%（23/256）的患者出现神经系统不良反应，包括头晕（7.8%）和头痛（2.3%）（图2C）。

3. 实验室异常发生率

在256例接受TAF治疗的患者中，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）总体升高，估算肾小球滤过率（estimated GFR，eGFR）和血清磷总体降低。患者的随访数据见表2。

表2 患者的随访数据

表2-Incidence of Side Effects During Tenofovir Alafenamide Monotherapy in Patients with Chronic Hepatitis B.jpg

部分患者出现实验室异常。其中，治疗期间ALT骤升2%（5/256），TG升高1.6%（4/256），TC升高1.2%（3/256），LDL升高0.8%（2/256），血清磷降低2%（5/256），eGFR降低0.8%（2/256）。此外，血尿1.2%（3/256），蛋白尿0.8%（2/256），粪便隐血试验阳性0.4%。在接受TAF治疗后，4%（10/256）的患者出现骨密度下降（T<-1），2%（5/256）的患者腰椎和髋关节骨密度均下降。在骨密度下降的患者中，无患者发生骨质疏松症（T<2.5）（图2D）。

图2-Incidence of Side Effects During Tenofovir Alafenamide Monotherapy in Patients with Chronic Hepatitis B.jpg

图2 不同系统的不良反应发生率及实验室异常发生率

研究结论

综上所述，TAF作为治疗CHB的一线药物，其不良反应发生率较高。幸运的是，这些不良反应较为轻微，并不影响抗病毒治疗的效果。目前，关于TAF不良反应的研究相对较少，需要更多的临床研究来证实这一结果。

陈恩强教授

四川大学华西医院副研究员、硕士生导师

四川省学术与技术带头人后备人选

中华医学会感染病学分会青年委员会副主任委员

中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员

中华医学会感染病学分会病毒性肝炎学组委员

中华医学会病毒学分会临床病毒学组委员

中国医师协会循证医学分会青年委员会委员

四川省医学会感染专委会青年委员会副主任委员

四川省肿瘤学会肝癌专委会委员

四川省医学会罕见病专委会常委