北京时间2022年9月27日，四大顶级医学期刊之一的JAMA（Journal of the American Medical Association，影响因子157.335）在线全文发表了由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头的、中国自主研发的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗（serplulimab，HLX10）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的全球多中心III期临床研究ASTRUM-005的结果（NCT04063163）1。

研究结果显示，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗的中位总生存期（OS）为15.4个月，达到前所未有的生存高度。此次ASTRUM-005荣登JAMA，对于ES-SCLC治疗格局的改变具有突破性意义。值得一提的是，这是ASTRUM-005研究继登上2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会口头报告之后再一次荣登国际学术舞台，足见该研究的含金量及其对于我国乃至全球SCLC领域的重要价值，是中国研究者引领SCLC免疫治疗向着更优前行的开端，更是中国创新药企飞速发展的一个缩影！

超越无止境！中位OS 15.4个月，OS HR 0.63，探索ES-SCLC生存新高度

SCLC的治疗在过去30年间发展缓慢，一直以铂类药物联合依托泊苷的化疗方案为主。免疫治疗的发展为肺癌治疗带来了转机，但不同于非小细胞肺癌（NSCLC），免疫治疗在SCLC领域的进展屈指可数。既往的研究数据表明，PD-L1抑制剂只能延长ES-SCLC患者约2个月的生存期，而PD-1抑制剂在ES-SCLC一线治疗的探索多以失败告终2-5。因此，改善ES-SCLC总生存期仍然是最为迫切的临床未被满足需求。

ASTRUM-005研究是首个由中国研究者牵头开展的针对ES-SCLC适应症的最大规模PD-1抑制剂的国际多中心临床研究，旨在对比斯鲁利单抗和安慰剂分别联合标准化疗（EC方案：卡铂+依托泊苷）一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。研究共纳入585例患者，其中400例（68.4%）为中国患者。主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性和免疫原性。

研究结果显示，斯鲁利单抗联合化疗显著延长了患者的OS，成为全球首个在ES-SCLC一线治疗获得阳性结果的PD-1抑制剂。斯鲁利单抗组中位OS为15.4个月，较对照组的10.9个月延长了4.5个月，HR 0.63（95% CI 0.49-0.82；P < 0.001)，死亡风险显著降低37%，是目前所有免疫一线治疗ES-SCLC研究中OS数值最长的临床研究，OS HR值也在一众同类型研究中脱颖而出。此外，斯鲁利单抗组的2年OS率达到43.1%，对照组仅7.9%，意味着有超过2/5的患者接受斯鲁利单抗方案治疗存活可超过2年。

图 OS分析

全面齐获益！PFS、ORR、DOR多重阳性结果，尽显中国实力，引领全球突破

除主要终点OS外，斯鲁利单抗同样带来了PFS、ORR、DOR的全方位获益。两组的中位PFS分别是5.7个月 vs 4.3个月，PFS HR 0.48，疾病进展或死亡风险降低52%。既往的同类型研究中的PFS HR都在 0.80左右，ASTRUM-005研究的PFS HR实现了低于0.50的突破，提示斯鲁利单抗在延缓疾病进展方面同样独具优势。此外，两组12个月的PFS率分别为23.8%和6.0%，且PFS曲线在2个月左右就出现了早期分离并持续。

图 PFS分析

斯鲁利单抗组ORR达到80.2%，较对照组提高近10%。与同类型研究60%~70%的ORR对比来看，斯鲁利单抗治疗取得了大幅突破，提示更广泛人群能从中获益2,3。斯鲁利单抗组6个月和12个月DOR率均大幅优于对照组（45.1% vs 17.1%，24.0% vs 8.9%），两组的中位DOR分别为5.6个月 vs 3.2个月，展现了斯鲁利单抗持久的抗肿瘤活性。

表缓解情况分析

安全共护航！可控安心，斯鲁利单抗有望重新定义ES-SCLC免疫治疗新标准

斯鲁利单抗安全性可控，两组不良事件（AE）发生率类似，≥3级治疗期出现的不良事件（TEAE）发生率分别是82.5% vs 80.1%，≥3级与斯鲁利单抗/安慰剂相关的治疗相关不良事件（TRAE）发生率33.2% vs 27.6%，导致停药的TRAE发生率分别为4.9% vs 4.1%，与研究药物相关的导致死亡的TRAE发生率0.8% vs 0.5%，两组均无差异。

表不良事件分析

JAMA是全球医学领域的顶级期刊，随着中国研究者研究水准的提升，我国自主创新药物的发展，近年来中国原创研究也开始问鼎JAMA，但是在SCLC免疫治疗领域这是首个受到JAMA青睐的研究，这项研究的水准和临床意义获得国际同行的肯定，PD-1抑制剂斯鲁利单抗将在中国乃至全球ES-SCLC领域的临床应用释放巨大的潜力。国产创新药物不断在国际舞台发声，为全球新药进展注入新的血液，带来了新的突破，彰显了民族自信与实力。

基于ASTRUM-005研究的优异结果，今年4月更新并发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022版》中，已经将斯鲁利单抗联合化疗作为ES-SCLC治疗的III级推荐（1A类证据）。同时，斯鲁利单抗ES-SCLC一线治疗适应症上市注册申请已被国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，期待其为ES-SCLC患者再添高效、安全、可及的新选择。

ASTRUM-005研究leading PI程颖教授

程颖教授

一级教授，国家临床重点专科学科带头人

博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

参考文献：

1. Cheng Y, Han L, Wu L, et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial [J]. JAMA. 2022;328(12):1223-1232.

2. Stephen V Liu, Martin Reck, Aaron S Mansfield , et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133) [J].J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):619-630.

3. Jonathan W Goldman, Mikhail Dvorkin , Yuanbin Chen, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial [J].Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):51-65.

4. Rudin CM, Awad MM, Navarro A,et al. Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Randomized, Double-Blind, Phase III KEYNOTE-604 Study[J].J Clin Oncol. 2020 Jul 20;38(21):2369-2379.

5. Ticiana Leal, Yating Wang, Afshin Dowlati, et al.Randomized phase II clinical trial of cisplatin/carboplatin and etoposide (CE) alone or in combination with nivolumab as frontline therapy for extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): ECOG-ACRIN EA5161. 2020 ASCO Abstract 9000.