[[[expert-person]]]

编者按

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种自身免疫性肝脏疾病，好发于中年女性。其病因和发病机制尚未完全阐明，可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关，目前用于临床治疗的有效药物较少。随着基础和临床研究不断深入，胆汁酸代谢相关的病理生理、核受体、表面受体和转运蛋白等在PBC发生发展过程中的作用也逐渐被阐明，新药研发也取得可喜的进展。我们特邀请首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授与广大同道分享PBC临床诊疗最新进展。

01、PBC临床诊断最新进展

PBC的临床特点包括血清中高滴度抗线粒体抗体（AMA）、胆酶升高及特征性的肝脏病理变化。生化特征为血清碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转肽酶（GGT）升高；免疫学特征为血清免疫球蛋白M（IgM）升高，特别是AMA阳性或AMA-M2阳性, 后者在诊断临床人群中诊断PBC的价值很高，其敏感性和特异性都超过90%（图1）；其肝脏病理学特征是非化脓性破坏性小叶间胆管炎[1]。

图1. PBC的临床、生化、免疫及病理特征[1]

近年来，随着对疾病认识不断加深，加之自身抗体检测技术的发展和普及，文献报道的PBC总体发病率呈逐年上升趋势。目前我国尚缺乏基于人群的PBC流行病学数据，据估算中国PBC的患病率约为20.5/10万，在亚太地区位居第二位，仅次于日本[2-3]。

PBC的诊断需依据生化、免疫学、影像学及组织学检查综合评估。2022版APASL《PBC临床诊疗指南》[4]推荐，当满足以下三条标准中的两条或两条以上时，即可确诊为PBC：1）反映胆汁淤积的生化指标（主要为ALP和GGT）升高，并且影像学检查排除了肝内外胆道梗阻；2）AMA阳性，或其他PBC特异性抗核抗体（ANA）抗体（如抗sp100抗体或抗gp210抗体）阳性；3）肝组织活检提示主要累及小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎。

图2. PBC临床诊断路径图

而中国《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》[5]也推荐，符合以下三条中的两条即可确诊为PBC：1）ALP和GGT升高，且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；2）AMAs/AMA‑M2阳性，或抗-gp210抗体、抗-sp100抗体阳性；3）肝活检有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的组织学证据。

需要注意的是，血清AMA是诊断PBC的特异性标志物，但仅凭AMAs/AMA‑M2阳性并不能诊断PBC。有研究表明[6]，AMAs/AMA‑M2阳性可见于多种肝内及肝外疾病，但AMA-M2滴度在其他疾病中的水平低于PBC；此外，AMA/AMA-M2阳性并不是一定会进展为PBC：3、5和10年PBC发展的总体累积发病率分别仅为1.63%（95%CI：0.48-2.81）、4.2%（95%CI：2.1-8.58）和7.5%（95%CI：4.32-17.20），而IgM升高是AMA/AMA-M2阳性者进展为PBC的危险因素。对AMA阳性但肝脏生化指标正常者应加强随访，每年复查重新评估血清学指标，必要时可选择肝活检确诊疾病。最近研究发现，AMA阳性即使伴ALP和/或GGT升高也不一定是PBC，因为ALP和/或GGT升高伴AMA阳性也可见于多种肝内及肝外疾病，经过积极治疗原发疾病，即使在未经过熊去氧胆酸治疗的情况下，其ALP和GGT也可改善，甚至完全回复正常[7]。

02、PBC临床治疗策略

一线治疗

中国原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）[5]建议，PBC患者应长期口服熊去氧胆酸（UDCA）13-15 mg/kg/天治疗，分次或一次服用。治疗过程中需动态监测体重变化，并及时调整UDCA剂量（A1)。APASL指南[4]建议所有PBC患者的标准治疗方案为口服UDCA13-15 mg/kg/天治疗，应坚持长期用药，并对患者的治疗依从性进行检查（I, 1）。

二线治疗

应用UDCA治疗6-12个月时，应用一些常用标准对生化应答进行评估。如果符合应答标准，则患者的肝脏病理学和长期存活等预后都会有明显改善。相反，如果治疗6-12个月或更长时间，生化应答不佳或者无应答的患者，则需要考虑加用奥贝胆酸（OCA）、贝特类药物或布地奈德等其他二线药物治疗[4]。

图3. PBC临床治疗路径图

那么，二线治疗选择中OCA或贝特类，孰优孰劣？一项从2017年8月到2021年6月进行的英国观察性队列研究发现，PBC患者人群二线治疗中，OCA与贝特类（苯扎贝特或非诺贝特）治疗的生化学应答率和停药率似乎是相似的[8]。

03、PBC新药研究新进展

目前，高达40%的PBC患者对UDCA治疗应答不佳。因此急需寻找新的药物靶点，开发新型治疗药物。胆汁酸代谢在体内存在多个关键调节靶点，如法尼酯衍生物X受体（FXR）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）和回肠胆汁酸转运体（IBAT）等，这些靶点可通过不同途径达到治疗或改善PBC的作用，是目前最有潜力的药物靶点。

目前正在进行临床试验的PBC治疗药物中，主要有以下几类（表1），包括PPARδ激动剂司拉德帕（Seladelpar），以及具有更广泛PPAR激动作用的Elafibrinor和Saroglitazar[9]，均在II期或III期临床试验中显示出可改善血生化指标的治疗作用。在改善瘙痒方面，PPAR激动剂和IBAT抑制（例如Linerixibat）均展现出良好的前景。对于肝纤维化严重的患者，研究者正在评估NOX抑制的效果。早期治疗策略还包括针对患者免疫调节的方法，以及使用MrgprX4拮抗剂等其他治疗瘙痒的方法。总体而言，PBC的治疗前景令人振奋。随着治疗目标越来越积极、个体化，我们的目标是迅速实现正常的血清检测、提高患者的生活质量，并预防终末期肝病的发生。

表1. 进入到III期临床试验的PBC新药[9]

PPAR激动剂

PPAR包括3种亚型：PPARα、PPARγ和PPARδ。PPAR激动剂具有调节胆汁酸代谢、抗炎、抗纤维化作用[10]，已被证明可以缓解瘙痒症状。

Elafibranor是一种口服PPARα/δ激动剂。一项跨国、III期、双盲、安慰剂对照的临床试验[11]中，患者以2:1的比例随机分配到Elafibranor组或安慰剂组，主要终点是52周后的生化学应答，关键次要终点包括52周时ALP水平恢复正常，以及从基线到52周和24周时通过最严重瘙痒数字评定量表（WI-NRS）测量的瘙痒强度变化。结果显示，Elafibranor组患者中有51%（55/108）达到了主要终点，而安慰剂组只有4%（2/53），差异为47%（95%CI：32~57；P<0.001），见图4。另外，Elafibranor组患者中有15%在52周时ALP水平恢复正常，而安慰剂组中这一人数为0（差异15%；95%CI：6~23；P=0.002）。此外，对于有中度至重度瘙痒的患者（44例患者接受Elafibranor，22例患者接受安慰剂），从基线到52周的WI-NRS的最小平方平均变化在两组之间没有显著差异。

图4. Elafibranor+UDCA可改善生化指标及瘙痒[11]

Seladelpar是一种口服PPAR-δ激动剂。III期ENHANCE研究[12]评估了Seladelpar治疗PBC患者的疗效和安全性。患者以1:1:1的比例随机分配至口服Seladelpar 5 mg组（n=89）、10 mg组（n=89）和安慰剂组（n=87），每日一次（根据需要加用UDCA）。主要终点为3个月的复合生化应答率。结果表明，Seladelpar组有更多的患者达到了主要终点（Seladelpar 5mg组：57.1%，10mg组：78.2%，安慰剂组12.5%；P<0.0001）；3组中分别有5.4%（P=0.08）、27.3%（P<0.0001）和0%的患者ALP水平恢复正常。Seladelpar治疗6个月持续改善生化指标，见图5。

图5. Seladelpar治疗3个月和6个月持续改善生化指标[12]

在一项开放标签、国际、长期扩展研究[13]中，完成Seladelpar导入研究的PBC患者继续接受治疗。结果表明，在接受Seladelpar治疗长达2年的106例患者中，没有观察到严重的治疗相关不良事件。在完成2年Seladelpar治疗的53例患者中，复合终点（ALP<1.67×ULN，ALP降低≥15%，总胆红素≤ULN）的应答率和ALP恢复正常的比例从第1年到第2年分别从66%增至79%，从26%增至42%（图6）。

图6. Seladelpar开放标签2年研究结果[13]

Saroglitazar是一种PPARα/δ激动剂。一项双盲、2期概念验证试验[14]中，37例PBC患者被随机分配至4 mg Saroglitazar组（n=13）、2 mg Saroglitazar组（n=14）或安慰剂组（n=10），每日治疗16周。主要疗效终点是第16周时ALP水平的降低。结果表明，与基线相比，第16周时4 mg 和2 mg Saroglitazar组平均ALP水平显著降低，而安慰剂组无显著降低。3组ALP下降百分比分别为49%、51%和3%。接受Saroglitazar治疗的患者在第4周时ALP水平迅速降低，并在整个研究期间保持稳定（图7）。3组在第4周时至少发生1例治疗突发不良事件的比例分别为84.6%、85.7%和80%。因转氨酶升高导致4例患者（3例在4 mg组，1例在2 mg组）停用研究药物，停药后迅速回到基线值。

图7. Saroglitazar+UDCA降低ALP[14]

NOX1/4 抑制剂

Setanaxib是一种NOX1/4抑制剂，在体外和动物研究中显示出抗纤维化作用。一项2期随机多中心研究评估了Setanaxib在PBC患者中的疗效和安全性[15]。PBC患者被随机以1:1:1分配至口服Setanaxib 400 mg（一日一次、一日两次或安慰剂）组，持续24周，同时接受UDCA治疗。主要终点是第24周时GGT的百分比变化；次要终点包括第24周时ALP、肝脏硬度（LS，通过瞬时弹性成像技术测量）等。24周时，3组平均GGT变化分别为-4.9%（59.6%）、-19.0%（28.9%）和-8.4%（21.5%）；P=0.31。接受Setanaxib 400 mg一日一次和一日两次治疗的患者至第24周的LS平均百分比增加分别为3.3%（35.0%）和7.9%（43.7%），而安慰剂组为10.1%（33.1%，P=0.65，图8）。结果表明，Setanaxib可改善胆汁淤积指标及纤维化。

图8. Setanaxib改善胆汁淤积指标及纤维化

IBAT抑制剂

Linerixibat是一种治疗PBC瘙痒的在研IBAT抑制剂药物。GLIMMER是一项多中心、随机、平行组研究[16]，纳入患有PBC和中度至重度瘙痒（NRS≥4）的成年人，主要目的是研究平均每日最痒评分（MWDI）的剂量相关变化。147例患者接受了安慰剂（n=36）或Linearixibat治疗。Linearixibat治疗组在第16周时MWDI与基线相比至少降低了2分；然而与安慰剂相比差异不显著。验后分析显示，每日一次Linearixibat 180 mg（P=0.0424）、每日两次40 mg（P=0.0105）和每日两次90 mg（P=0.0370）与安慰剂之间存在显著差异（图9）。在验后分析符合方案集人群中每日总剂量与应答之间存在显著的关系（P=0.0542）。此外，腹泻是最常见的副作用，且发生率随剂量增加而增加。腹泻和腹痛是停药最主要原因。

图9. Linerixibat改善PBC患者皮肤瘙痒[16]

04、未来展望

未来PBC的治疗趋势很可能是针对不同作用靶点的药物的联合治疗。已有II期临床研究显示，OCA和苯扎贝特的联合治疗可以更好地改善PBC患者的ALP和TBIL水平[17]。因此，联合治疗可能会成为一种有效的治疗策略。此外，有研究显示，对UDCA应答充分但ALP仍持续在1.1至 1.5×ULN之间的PBC患者，尤其是晚期纤维化患者或足够年轻的患者，仍存在预后不良的风险[18]。因此，未来的治疗目标应该是追求更严格的治疗标准，例如通过制定更具体的生化应答标准，来提高治疗效果并减少不良预后风险。总之，未来的治疗趋势应该是基于严谨的科学研究，采用多学科、多靶点的综合治疗策略，以提高治疗效果，更好地满足患者的治疗需求。

参考文献：

1. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2019 Jan;69(1):394-419.

2. Lv T, Chen S, Li M, et al. Regional variation and temporal trend of primary biliary cholangitis epidemiology: A systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2021 Jun;36(6):1423-1434.

3. Zeng N, Duan W, Chen S, et al. Epidemiology and clinical course of primary biliary cholangitis in the Asia-Pacific region: a systematic review and meta-analysis. Hepatol Int. 2019 Nov;13(6):788-799.

4. You H, Ma X, Efe C, et al. APASL clinical practice guidance: the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. Hepatol Int. 2022 Feb;16(1):1-23.

5. 中华医学会肝病学分会. 自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021）.中华内科杂志. 2021; 60(12):1024-1037

6. Duan W, Chen S, Li S, et al. The future risk of primary biliary cholangitis (PBC) is low among patients with incidental anti-mitochondrial antibodies but without baseline PBC. Hepatol Commun. 2022 Nov;6(11):3112-3119.

7. Zeng X, et al. Patients with Pbc-Specific Antibodies and Cholestasis May Not Be Primary Biliary Cholangitis. APASL 2024 Poster

8. Abbas N, Culver EL, Thorburn D, et al. UK-Wide Multicenter Evaluation of Second-line Therapies in Primary Biliary Cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Jun;21(6):1561-1570.e13.

9. Levy C, Manns M, Hirschfield G. New Treatment Paradigms in Primary Biliary Cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Jul;21(8):2076-2087.

10. Kowdley KV, Bowlus CL, Levy C, et al. Efficacy and Safety of Elafibranor in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2023 Nov 13. Epub ahead of print. PMID: 37962077.

11. Hirschfield GM, Shiffman ML, Gulamhusein A, et al. Seladelpar efficacy and safety at 3 months in patients with primary biliary cholangitis: ENHANCE, a phase 3, randomized, placebo-controlled study. Hepatology. 2023 Aug 1;78(2):397-415.

12. Mayo MJ, Vierling JM, Bowlus CL, et al. Open-label, clinical trial extension: Two-year safety and efficacy results of seladelpar in patients with primary biliary cholangitis. Aliment Pharmacol Ther. 2024 Jan;59(2):186-200.

13. Vuppalanchi R, Caldwell SH, Pyrsopoulos N, et al. Proof-of-concept study to evaluate the safety and efficacy of saroglitazar in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2022 Jan;76(1):75-85. doi: 10.1016/j.jhep.2021.08.025. Epub 2021 Sep 4. PMID: 34487750.

14. Invernizzi P, Carbone M, Jones D, et al. Setanaxib, a first-in-class selective NADPH oxidase 1/4 inhibitor for primary biliary cholangitis: A randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. Liver Int. 2023 Jul;43(7):1507-1522.

15. Levy C, Kendrick S, Bowlus CL, et al. GLIMMER: A Randomized Phase 2b Dose-Ranging Trial of Linerixibat in Primary Biliary Cholangitis Patients With Pruritus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Jul;21(7):1902-1912.e13.

16. Two randomized, double-blind, active-controlled, phase 2 trials (studies 213 and 214) assessed the effects of combination OCA/BZF vs BZF monotherapy on safety and tolerability, as well as on serum biomarker levels and rates of biochemical remission. AALSD 2023 Poster

17. Corpechot C, Lemoinne S, Soret PA, et al. Adequate versus deep response to ursodeoxycholic acid in primary biliary cholangitis: To what extent and under what conditions is normal alkaline phosphatase level associated with complication-free survival gain? Hepatology. 2024 Jan 1;79(1):39-48.