作者：蓝鲸晓虎

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导读

质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）作为临床处方量最大的药物类别之一，如何合理 “去处方化”？

PPI临床应用已有20余年，目前临床使用的PPI包括兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等（表1）。

表1 常用PPI的初始和维持治疗剂量

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PPI通过不可逆地结合壁细胞中的质子泵、抑制胃酸分泌而迅速缓解症状，常用于治疗胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）、消化性溃疡、食管炎、胃炎、Barrett食管、嗜酸性粒细胞增多性食管炎和幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染等。PPI还可用于预防阿司匹林（又名乙酰水杨酸，Acetylsalicylic acid,ASA）/非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti- inflammatory drug，NSAID）治疗期间的消化道出血。

然而，随着处方量不断增大，PPI无适应证用药的现象日益突出。据估计，53%~69%的PPI处方缺乏明确的适应证，22%~63%的患者在缺乏长期治疗指征的情况下仍继续使用PPI。长时间服用PPI可引起显著不良反应，因此在权衡可能的获益-风险前提下，在部分患者中停用PPI（去处方化）至关重要。

病例导入——都是PPI“惹”的祸

1例既往有高血压、充血性心力衰竭、消化性溃疡病史的男性患者因消化道出血急诊入院。出血控制后，患者接受泮托拉唑（40 mg，qd）作为幽门螺杆菌根除方案的一部分。随访期间实验室检查显示血清肌酐（Scr）水平从基线的123 μmol/L升高至477 μmol/L，再次入院治疗。住院期间Scr水平持续升高，峰值为972 μmol/L。24小时尿蛋白定量：700 mg；肾活检显示弥漫性急性间质性肾炎（AIN）、急性肾小管损伤。考虑与服用泮托拉唑有关，由于患者已完成6个月的幽门螺杆菌根除治疗，因此停药，并启动激素治疗，Scr水平改善至150 μmol/L。

出院后6个月，患者因消化不良到社区医院就诊，医生开具处方：奥美拉唑20 mg，po, qd。随访期间，患者的Scr再次升高到760 μmol/L。入院行肾活检提示慢加急性间质性肾炎。停止奥美拉唑，并接受激素治疗后肾功能部分改善，Scr为283 μmol/L。患者随后改用雷尼替丁治疗消化性溃疡，症状缓解满意。

PPIs的适应证

对于大多数 PPIs适应证，推荐短期治疗。指南建议，如果抗酸剂、饮食和生活方式改变未能缓解GERD 和消化不良症状，则试用PPI治疗，qd，餐前30 min服用，持续4-8周，促进粘膜愈合。其他短期适应证包括幽门螺杆菌根除和低风险患者中ASA/NSAIDs相关胃和十二指肠溃疡的治疗。

长期PPI治疗（>8周）适用于 Barrett食管、Zollinger–Ellison综合征（卓-艾综合征）和重度糜烂性胃炎/食管炎（LA C/D级）、消化道狭窄或有胃溃疡出血史的患者。同样，长期PPI治疗适用于使用ASA/NSAIDs的高出血风险患者的胃粘膜保护。最近的美国胃肠病协会（American Gastroenterological Association，AGA）指南指出，除Zollinger–Ellison综合征患者外，与维持剂量PPI相比，缺乏证据支持使用双倍剂量PPI（泮托拉唑，40-120mg, bid）。

表2a PPIs长期给药（>8周）的适应证和不适应证

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表2b PPIs短期给药（≤8周）的适应证和不适应证

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PPIs的不良反应

根据PPIs的不良反应是否与其抑酸特性有关，可将其分为两类（图1）:

与酸抑制无关的特异质反应包括过敏、急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）、心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)、痴呆和药物相互作用等。

胃酸分泌减少引发的不良反应包括消化道感染、肺炎、营养缺乏（铁、钙、镁、维生素B12）、骨折、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、小肠细菌过度生长、消化道肿瘤（胃癌、胰腺癌、胆道癌）等。

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NO，一氧化氮；SBP，自发性细菌性腹膜炎；SIBO，小肠细菌过度生长；Vit，维生素

图1 PPI长期治疗的不良反应和可能的作用机制

表3 PPIs的不良反应图4.png

哪些患者应停用PPIs

使用PPI的患者大致可分为以下5类，临床医生应根据患者所属的类型做出是否需要停药的决策（图2）。

●无PPI使用适应证的患者

●适应证未知的患者

●轻中度食管炎或 GERD 患者

●有明确PPI治疗适应证的患者：NSAID使用引起的消化性溃疡、幽门螺杆菌感染，重症患者应激性溃疡的预防、上消化道症状等，但在疗程结束和症状消退后仍接受 PPI治疗

●患有需要长期使用PPI的疾病，包括Barrett食管、消化性溃疡出血、重度食管炎和有出血风险的长期ASA/NSAIDs使用者

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图2 PPIs的停药决策流程

小结

本文的最后，附上AGA今年发布的质子泵抑制剂去处方临床实践更新中总结的最佳实践建议。

实践建议1：所有服用PPI的患者应定期审查有无用药适应证。

实践建议2：所有无明确适应证的长期服用PPI的患者均应考虑进行去处方试验。

实践建议3：大多数有长期使用PPI指征的患者，应考虑从bid给药降至qd给药。

实践建议4：复杂性GERD患者，如有重度糜烂性食管炎、食管溃疡或消化道狭窄的患者，通常不应考虑停用PPI。

实践建议5：已知患有Barrett食管、嗜酸性食管炎或特发性肺纤维化的患者通常不应考虑停用PPI。

实践建议6：在去处方前，应使用循证策略评估PPI使用者的上消化道出血风险。

实践建议7：上消化道出血高风险患者不应考虑停用PPI。

实践建议8：长期PPI治疗的患者停药后，由于反跳性酸分泌过多，应告知患者可能会出现一过性上消化道症状。

实践建议9：当停用PPI时，可以考虑逐渐减量（如4-8周内）或突然停药（转换为按需给药）。

实践建议10：停用PPI的决定应仅基于缺乏使用PPI的适应证，而不是基于对PPI相关不良事件（PAAE）的担忧。当前PPI使用者存在PAAE、有PAAE史或PAAE发生的潜在风险因素均不是停用PPI的独立指征。

参考文献：

1. Justin PT, Wade T, Emily R, J Simon Bell. Deprescribing proton pump inhibitors. AJGP, 2022;51(11): 845-8.

2. Patterson Burdsall D, Flores HC, Krueger J, et al. Use of proton pump inhibitors with lack of diagnostic indications in 22 Midwestern US skilled nursing facilities. J Am Med Dir Assoc. 2013;14(6):429-32.

3. Dharmarajan TS. The Use and Misuse of Proton Pump Inhibitors: An Opportunity for Deprescribing. J Am Med Dir Assoc. 2021;22(1):15-22.

4. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y. Proton Pump Inhibitors and the Kidney: Implications of Current Evidence for Clinical Practice and When and How to Deprescribe. Am J Kidney Dis. 2020;75(4):497-507.

5. Castellana C, Pecere S, Furnari M, et al. Side effects of long-term use of proton pump inhibitors: practical considerations. Pol Arch Intern Med. 2021;131(6):541-549.

6. Targownik LE, Fisher DA, Saini SD. AGA Clinical Practice Update on De-Prescribing of Proton Pump Inhibitors: Expert Review. Gastroenterology. 2022;162(4):1334-1342.