作为全球肿瘤学术盛会，2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，为临床实践和多学科讨论提供了一个广阔而卓越的学术交流平台。肺癌作为全球常见的恶性肿瘤，其诊疗技术的革新备受全球学者的关注。在2023年7月3日，阿斯利康和第一三共联合宣布，在TROPION-Lung01的III期临床研究中，Dato-DXd治疗晚期非小细胞肺癌达到了双主要研究终点之一的无进展生存期（PFS）¹，并入选今年ESMO大会Late-breaking Abstract（LBA）。作为肺癌领域首个公布III期临床研究数据的滋养层细胞表面抗原2（TROP2）抗体偶联药物（ADC），Dato-DXd备受关注。

2023 ESMO召开之际，医脉通特邀武汉大学人民医院肿瘤中心宋启斌教授带领我们回顾Dato-DXd的研发历程。

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抗癌黑马TROP2 ADC开辟肺癌治疗新方向

TROP2是一种细胞表面糖蛋白，在肿瘤细胞的自我更新、增殖、入侵和转化中发挥着重要的作用。据悉，TROP2在肺腺癌中高表达率为64%²，在肺鳞癌中高表达率为75%³。由于TROP2在肺癌中的高表达，它已经成为肺癌领域ADC药物可结合的极有潜力的靶标。以Dato-DXd、Sacituzumab govitecan（SG）及SKB264为代表的TROP2 ADC在肺癌的探索正在如火如荼开展中。三款药物均由TROP2靶向的人源化IgG1抗体和高活性载荷通过特异性连接子偶联而成，但具体的组成部分药物之间还存在一定差异。

抗体：

TROP2在正常组织和器官中也有一定表达⁴，所以在抗体的设计和选择时需要选择合适的亲和性，以期抗体仅与肿瘤细胞结合，降低ADC药物在正常组织中结合和积蓄。Dato-DXd的抗体是MAAP-9001a，在设计之初通过改造降低了亲和力，解离常数（KD）值为27nM（KD值越高，亲和力越低），从而降低药物在正常组织中的毒性⁵。hRS7是SG和SKB264的抗体，其KD值仅为0.3，这表示和MAAP-9001a相比，hRS7与正常细胞的亲和力更高⁶。

载荷：

发挥抗肿瘤效果的关键部分，同时也影响着ADC药物的安全性。DXd是Dato-DXd的载荷，是伊沙替康活性代谢产物，抗肿瘤活性是SN38（SG载荷）、KL610023（SKB264载荷）的10倍。DXd作为一种全新的细胞毒药物可以避免紫杉烷类或微管抑制剂类等常用化疗药物治疗带来的交叉耐药。除了抗肿瘤活性，载荷的半衰期也需要关注，会影响药物的安全性。DXd的半衰期为1.37小时，这意味着游离载药可快速代谢，保证系统用药的安全性。而SN38的半衰期长达20h，如果载药提前释放，其脱靶毒性可能更高^7,8。

连接子：

连接抗体和载荷的桥梁，影响着ADC药物的稳定性和载荷的有效释放效率，进而影响药物的疗效和安全性特征。Dato-DXd的连接子为可裂解四肽连接子，这种独特的连接子在血浆中高度稳定，并能被肿瘤细胞内上调表达的溶酶体选择性剪切，可精准的将细胞毒药物递送至肿瘤细胞内。SG和SKB264均采用pH敏感性可裂解连接子，这类连接子在溶酶体或酸性肿瘤微环境中即可裂解释放载荷，提示脱靶毒性较高。此外Dato-DXd血液中的半衰期显著长于SG/SKB264 (≈4.6天 vs 11.7h vs 36h)，能够实现更优的给药方案^9,10。

Dato-DXd具备高活性的药物载荷，特异性四肽可裂解连接子以及经过疗效和安全性评估的DAR值等独特属性，出色的药物设计使之在TROP2靶向ADC药物研发领域脱颖而出，加上出色的疗效、可控的安全性以及快速的研究进展使其备受关注。

Dato-DXd数次“刷屏”，开创肺癌治疗新时代

近年来，Dato-DXd在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域取得了显著突破和成就，其出色的表现使其成为美国临床肿瘤学会（ASCO）和世界肺癌大会（WCLC）的焦点之一，刷屏肺癌治疗“朋友圈”。2021年WCLC大会上，研究者初次公布了Dato-DXd首个人体研究——TROPION-PanTumor01研究结果，并于近期在《Journal of Clinical Oncology》（影响因子50.717）发表了该研究NSCLC队列的更新结果。在NSCLC队列中，研究者纳入了伴或不伴可靶向基因组改变（AGA）的经过标准治疗后复发/进展（或没有可用的标准治疗）的晚期/转移性NSCLC患者共210例。值得注意的是，与其他TROP2 ADC研究纳入的AGA人群相比，Dato-DXd纳入的AGA人群的变异类型更为多样，包括EFGR、ALK、ROS1和RET等变异。此外，AGA亚组中有41%的患者接受过免疫治疗，69%接受过奥希替尼治疗。相比之下，其他TROP2 ADC药物如SKB264的KL264-01研究仅纳入EGFR突变的AGA患者，且接受过免疫治疗的比例为0%。

图1.TROPION-PanTumor01 NSCLC队列的研究设计

TROPION-PanTumor01研究最新结果显示，无论患者是否伴有AGA，Dato-DXd均展现了良好的疗效。4、6、8 mg/kg剂量组经确认的客观缓解率（ORR）分别为22%、26%、23.8%，疾病控制率（DCR）分别为76.0%、70.0%、78.8%，中位缓解持续时间（DoR）分别为12.7个月、10.5个月、9.6个月，中位PFS分别为4.3个月、6.9个月、5.2个月，中位总生存期（OS）分别为12.9个月、11.4个月、10.5个月。同时，无论TROP2表达水平如何，患者对Dato-DXd治疗均有应答¹¹。亚组分析显示，在经过多线治疗并伴有AGA的NSCLC患者（n=34）中，观察到了Dato-DXd令人惊喜的抗肿瘤疗效，ORR达35%，DoR达9.5个月，这与NSCLC患者总体情况一致¹²。

除了单药应用外，研究者正在进一步探索Dato-Dxd联合方案在NSCLC中的应用前景。在今年6月的ASCO大会上，研究者公布了TROPION-Lung02研究——Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在初治或经治的无可靶向基因改变晚期NSCLC患者中的安全性和有效性结果¹³。分析结果显示，在总人群中，双联组（Dato-DXd+帕博利珠单抗）ORR为38%，三联组（Dato-DXd+帕博利珠单抗+铂类）ORR为49%。两组DCR分别为84%和87%；中位PFS分别为8.3个月和7.8个月。

安全性方面，总体安全性良好、可控，与前期研究中保持一致，未观察到新的不良事件（AE）发生。最常见治疗突发不良事件（TEAE）为口腔炎、恶心、贫血和乏力。双联和三联组的≥3级间质性肺炎（ILD）为3%，和现有的护理标准接近，没有5级特别关注的不良事件，没有4级或5级ILD/药物相关肺炎。该结果初步证实了Dato-DXd与免疫检查点抑制剂以及化疗联合治疗在晚期NSCLC患者中的良好应用前景。

图2. TROPION-Lung02研究设计

图3. TROPION-Lung02研究的疗效结果

此外，研究者开展了TROPION-Lung04研究，旨在探索Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/转移性NSCLC的有效性和安全性，并于今年WCLC大会上公布了该研究队列2和4的研究数据¹⁴。结果显示，队列2（Dato-DXd+度伐利尤单抗，n=14）一线治疗的患者中，ORR为50.0%，DCR为92.9%；队列4（Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂，n=13）一线治疗的患者中，ORR为76.9%，DCR为92.3%。总人群中，双联组和三联组的ORR分别为47.4%和71.4%。在所有PD-L1表达水平的患者中均观察到缓解，且三联治疗的缓解率高于双联治疗，进一步证实了Dato-DXd双药联合和三药联合可作为晚期NSCLC的治疗方案，并且安全性可控，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

图4. TROPION-Lung04研究设计

图5. TROPION-Lung04研究的疗效结果

无论是Dato-Dxd单药还是联合治疗方案，在晚期NSCLC患者中的疗效潜力已得到初步认证，为经治NSCLC患者提供了新的治疗选择，并后续TROP-2 ADC药物的研发及临床探索提供了良好的理论及实践依据。

TROPION-Lung01和TROPION-Lung05即将亮相2023 ESMO

TROPION-Lung01是一项全球性、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期试验，旨在评估Dato-DXd（6 mg/kg Q3W）单药对比多西他赛（75 mg/m² Q3W）在既往至少接受过一次治疗的有或无AGA的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。AGA患者必须记录一种或多种可靶向基因组改变包括：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14或RET，且既往接受过1-2线靶向治疗和含铂化疗。无AGA患者则EGFR/ALK阴性，且没有已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性，既往接受过1-2线含铂化疗和免疫治疗。主要终点为经盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS和OS。

早在2023年7月，TROPION-Lung01研究已经公布达到PFS主要终点，与标准化疗相比，Dato-DXd在既往接受过治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者中显示出有统计学显著性和临床意义的PFS获益，并展现出OS获益的早期趋势。根据2023年ESMO公布的摘要数据显示，与对照组相比，Dato-DXd单药治疗显著提高了患者的PFS，尤其是非鳞NSCLC亚组患者获益更为显著¹⁵。此外，验证Dato-DXd用于驱动基因阳性的晚期NSCLC后线治疗疗效的II期研究TROPION-Lung05研究也公布了摘要，最新数据显示Dato-DXd显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，在经过多次治疗的NSCLC患者中，对带有AGA的患者产生了临床上有意义且持久的反应。其安全性可管理，并与之前观察到的Dato-DXd的安全性一致¹⁶。然而，鉴于摘要数据的有限性，是否可以进一步利用患者的临床特征、生物标志物或应答状态来预测Dato-DXd的疗效，并挖掘出Dato-DXd的优势人群，以最大化患者的获益，仍有待进一步的数据披露和未来临床试验的深入探索。

让我们共同期待TROP2 ADC在NSCLC领域取得新的突破，为更多患者带来治疗新选择和希望！