近日，黄荷凤院士团队在国际知名期刊《Gut Microbes》上发表了题为《Maternal gut microbiota mediates prenatal stress-induced fetal blood‒brain barrier dysfunction》的研究论文。该研究首次揭示了“母体肠道-胎盘-胎儿大脑”轴在神经发育中的关键作用，并发现通过补充益生菌调节母体菌群，有望修复由压力导致的胎儿血脑屏障发育缺陷，为预防子代神经精神疾病提供了全新的干预策略。

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在快节奏的现代生活中，孕期心理健康问题日益凸显。越来越多的证据表明，母亲在怀孕期间遭受的压力（产前应激），不仅影响自身的健康，更会增加子代成年后患焦虑、抑郁等神经精神疾病的风险。但这种“跨代传递”的生物学机制仍未可知，过去的研究多聚焦于母体激素（如糖皮质激素）的影响，但单一因素难以解释复杂的发育损伤。血脑屏障作为保护大脑免受有害物质侵害的“城墙”，其发育主要发生在胚胎期。如果这道防线在出生前就“失守”，将对大脑造成不可逆的伤害。那么，究竟是什么打破了这道防线？研究团队将目光投向了被誉为“第二大脑”的肠道菌群。

课题组利用小鼠产前束缚应激模型，结合微生物组学、代谢组学、转录组学及分子生物学等多种技术，进行了深入探索。研究发现，遭受产前应激的孕鼠，其肠道菌群发生了显著紊乱，这种菌群失调导致母体色氨酸代谢异常，产生了过量的犬尿烯酸和黄尿酸等有害代谢物。这些有害代谢物可穿过胎盘屏障，进入胎儿循环。在胎盘和胎脑中，这些代谢物抑制了关键的干扰素-β（IFN-β）信号通路，最终致使血脑屏障发育受损，通透性异常增加。这一连串的病理改变，最终导致子代小鼠成年后出现明显的焦虑、抑郁样行为及认知功能障碍，且伴随脑内小胶质细胞的异常激活。

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据此，研究人员进一步提出：靶向母体肠道菌群的干预是否有效？通过在孕鼠饮水中添加由鼠李糖乳杆菌（L. rhamnosus）和瑞士乳杆菌（L. helveticus）组成的复合益生菌，发现益生菌的补充不仅恢复了母体肠道菌群的平衡，减少了有害色氨酸代谢物的产生，还上调了胎盘-胎脑轴中的IFN-β信号通路，挽救了受损的血脑屏障。随后的行为学测试也证实，经过益生菌“治疗”的子代小鼠，其成年后的情绪和认知功能均恢复到了正常水平。

综上，该研究首次发现产前应激暴露的子代在胎儿期就出现血脑屏障发育缺陷，而母体肠道菌群是潜在作用因素，通过调节孕期肠道菌群可以挽救子代血脑屏障发育缺陷。并发现了IFN-β信号通路在维持胎儿血脑屏障发育中的保护作用，以及母体肠道菌群来源的色氨酸代谢物作为跨胎盘信号分子的关键角色。

该研究成果不仅深化了我们对“胎儿编程”理论的理解，更为未来预防和治疗源于胎儿期的神经精神疾病提供了极具潜力的“菌群靶向”治疗方案。

黄荷凤院士和复旦大学生殖与发育研究院/复旦大学附属妇产科医院吴琰婷教授为本文通讯作者，上海交通大学王璇萍研究生为本文第一作者。