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骨髓增生异常综合征（MDS）是一种异质性、恶性克隆性造血疾病，其主要特征为外周血细胞减少、无效造血以及向白血病转化。既往研究表明，表观遗传改变，尤其是DNA异常的高度甲基化，与MDS发病和白血病转化有关，因此，去甲基化药物——地西他滨是高危MDS患者的标准疗法。

一项纳入135例初诊或继发性MDS中国患者的IIIb期试验结果表明，每个治疗周期中每8小时输注15mg/m²地西他滨，3小时输注完成，连续3天，共6周，该方案能使MDS患者的总缓解率（ORR）达到29.4%；每个治疗周期中第1-5天每天输注20mg/m²地西他滨，1小时输注完成，共4周，该方案能使ORR达到25.5%。但截至目前，地西他滨尚未在初诊中高危MDS中国患者中进行相应的临床试验。因此，天津医科大学总医院邵宗鸿教授团队开展了一项多中心、开放标签的剂量对比试验（NCT02013102），以探索地西他滨的两种剂量方案在初诊中高危MDS患者中的疗效和安全性。

研究方法

该临床试验的纳入标准包括：中危或高危MDS、年龄≥18岁、IPSS评分≥0.5、ECOG体能状态评分0-2；排除标准包括：既往罹患急性髓系白血病（AML）、12个月内罹患其他恶性肿瘤、既往接受过阿扎胞苷或地西他滨、活动性或不受控制的感染。4周为1个治疗周期，患者按1:1的比例随机分配接受以下方案：①每个治疗周期，连续5天剂量为20mg/m²/天的地西他滨，共4周（剂量标准组）；②每个治疗周期，连续8天剂量为12mg/m²/天的地西他滨，共4周（剂量扩大组）。主要终点为ORR，ORR包括完全缓解（CR）率、骨髓CR率和部分缓解（PR）率。

研究结果

患者基线特征

该研究共纳入了191例MDS患者，其中剂量标准组和剂量扩大组分别为94和97例患者。患者中位年龄为57（27-84）岁，62.8%的患者为男性。在IPSS评分中，38.7%的患者为中危-1，40.3%为中危-2，20.4%为高危。65例患者未接受至少两个周期的治疗，其余126例为符合治疗方案的人群（剂量标准组=62例，剂量扩大组=64例）。剂量标准组的中位治疗持续时间为70（28-112）天，剂量扩大组为56（28-112）天。剂量标准组和剂量扩大组的中位治疗周期数分别为2.5（1-4）和2.0（1-4），中位总剂量分别为170.5（56-218.5）mg和166.2（90.2-211）mg。具体临床特征如表1所示。

表1.剂量标准组和剂量扩大组患者的临床特征

疗效及生存数据结果

意向治疗人群（ITT）分析和符合治疗方案人群分析均表明，剂量标准组和剂量扩大组的疗效无显著差异。ITT分析结果表明，剂量标准组和剂量扩大组的ORR分别为41.5%和38.1%（p=0.660）；符合治疗方案人群分析结果表明，两组ORR分别为62.9%和57.8%（p=0.589）。在符合治疗方案人群分析中，剂量标准组和剂量扩大组的CR率（27.4%vs.21.9%，p=0.538）、骨髓CR率（25.8%vs.31.3%，p=0.557）、PR率（9.7%vs.4.7%，p=0.361）、细胞遗传学缓解率（8.1%vs.6.3%，p=0.552）和输血依赖患者比例（38.7%vs.53.1%，p=0.112）均无显著差异。具体结果如表2所示。

表2.意向治疗分析和符合治疗方案分析的疗效数据结果

中位随访时间32（2-70）个月。20例患者失访。38例患者死亡，其中23例（60.5%）死于AML进展，9例（23.7%）死于感染，5例（13.2%）死于心源性猝死，1例（2.6%）死于出血。剂量标准组的中位无进展生存期（PFS）为13（2-33）个月，剂量扩大组的中位PFS为15（2-38）个月（p=0.651）。剂量标准组和剂量扩大组的6个月总生存（OS）率（81.8%vs.84.9%，p=0.832）、12个月OS率（68.2%vs.65.9%，p=0.766）和24个月OS率（51.4%vs.53.1，p=0.943）均无显著差异。

安全性数据结果

剂量标准组和剂量扩大组的不良事件（AE）发生率（94.7%vs.93.8%，p=0.797）、严重AE发生率（6.4%vs.11.3%，p=0.229）、药物不良反应（ADR）发生率（85.1%vs.84.5%，p=0.913）和严重ADR发生率（3.2%vs.4.1%，p值不显着）均无显著差异。剂量标准组和剂量扩大组的治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率分别为77.66%和75.26%（P=0.875），无显著差异。剂量标准组的最常见3/4级血液学TEAE为贫血（40.4%）、血小板减少（38.3%）和白细胞减少（25.5%）；剂量扩大组最常见的3/4级血液学TEAE为血小板减少（32.0%）、贫血（28.9%）和粒细胞减少（20.6%），具体如表3所示。

表3.剂量标准组和剂量扩大组的不良事件结果

研究结论

该研究表明，5天的20mg/m²/天和8天的12mg/m²/天的地西他滨方案，在初诊中高危MDS患者中的疗效和安全性均无显著差异。