对于直肠癌患者，新辅助放化疗后的病理完全缓解（pCR）可作为局部复发率降低和无病生存率（DFS）提高的预测指标，加强直肠癌新辅助治疗可提高患者的pCR率，并有利于患者的器官和功能保留。目前，放化疗是直肠癌患者新辅助治疗的标准方案，但单纯放化疗的pCR率并未完全满足患者需求。基于此，一项II期单臂研究评估了galunisertib联合新辅助放化疗应用于局部进展期直肠癌患者的疗效和安全性，研究结果发表于Lancet Oncology（IF：54.433），医脉通编辑整理如下。

研究背景

免疫微环境可影响抗肿瘤治疗的疗效，既往研究表明，具有大量浸润性CD3+、CD8+ T细胞的直肠癌对新辅助放化疗的反应率更高。TGF-β是一种免疫抑制细胞因子，可降低CD8+ T细胞的增殖和效应功能。galunisertib是一种TGF-βI型受体小分子抑制剂，可通过增加肿瘤浸润CD8+ T细胞数量和增强CD8+ T细胞的杀伤力来提高放疗疗效并改善患者总生存（OS）。研究者据此设计了该单臂实验，旨在评估在新辅助放化疗中加入TGF-β抑制剂是否可以改善局部进展期直肠癌患者的pCR率。

研究方法

这是一项由研究者发起的单臂、II期研究，研究纳入18岁以上、ECOG状态评分0-2分、未经治疗的IIA-IIIC期或可手术切除的IV期原发性直肠腺癌患者。患者接受口服galunisertib 150 mg bid共14天的治疗，随后进行放化疗，化疗方案为输注5-FU或口服卡培他滨，放疗剂量为50.4-54.0 Gy。在第30天，患者开始另一周期（14天）的galunisertib治疗，治疗同步于正在进行中的放化疗。完成新辅助治疗的5-9周后，研究人员对患者进行疗效评估，未达完全缓解（CR）的患者需接受全直肠系膜切除术（TME手术），未接受全部新辅助治疗的患者需进行辅助化疗。

研究的主要终点为pCR率，安全性为共同主要终点。研究次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、外周血免疫指标监测等。

研究结果

2016年10月19日至2020年8月31日，研究共招募了100例患者，最终有38例患者纳入研究，患者中位随访时间27.0个月，患者基线特征如表1所示。

表1 患者基线特征

共有35例患者完成放化疗并接受了原发肿瘤评估，其中25例接受了TME手术，其中5例为pCR。其余10例患者接受了非手术治疗（9例为FOLFOX6方案，1例为CAPEOX方案），其中3例患者尽管已达临床完全缓解（cCR），但出于对非手术治疗的焦虑，最终选择了TME手术，这3例患者中的2例达到了pCR。在未接受手术治疗的7例患者中，在最后一次化疗后的1年中，5例实现cCR，2例出现局部复发，具体情况如图1所示。

图1 患者肿瘤缓解情况

对共同主要终点安全性的分析如表2所示，最常见的3级不良事件为腹泻（16%）和血液学毒性（18%）。2例患者发生4级不良事件，未发生因不良事件导致的手术延迟，未发生治疗相关死亡。

表2 治疗相关不良事件

截至最终分析时间（2022年2月8日），患者未达到中位OS和中位PFS。如图2A，患者的2年OS率为97.4%（95%CI 82.8%-99.6%）；如图3B，患者的2年PFS率为81.5%（62.6%-91.4%）。对于34例非IV期患者，患者的2年OS率为97.1%，2年PFS率为84.9%。

图2 OS分析（A）和PFS分析（B）

外周血免疫指标监测分析发现，与第1天相比，实现CR的患者第15天时的循环CD3+CD4-CXCR3+ T细胞降低，而未实现CR的患者则未见此变化。此外，与未实现CR的患者相比，实现CR的患者第15天时肿瘤浸润性CXCR3+CD8+ T细胞的升高幅度更大。

研究结论

本研究首次给出了支持TGF-β阻断剂用于直肠癌新辅助治疗的数据，局部进展期直肠癌患者在新辅助放化疗中联用galunisertib后，CR率可提高至32%，且该方案耐受性良好。鉴于患者在新辅助治疗中的器官保留获益，研究者建议，应在后续随机对照试验中进一步评估该治疗策略。

参考文献

Yamazaki T, et al. Galunisertib plus neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer: a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(9):1189-1200.