一、PBC研究进展

PBC是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，多见于中老年女性^[1]。其病因和发病机制尚未完全阐明，可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关^[1]。

• PBC的机制研究

2024年10月发表于Nature Communications的研究^[2]利用单细胞RNA测序技术来描绘PBC患者的免疫细胞景观并破译了PBC患者的分子机制。该研究在PBC患者和小鼠PBC模型的肝脏中发现了具有JAK-STAT激活的肝驻留Th1样细胞。在小鼠PBC模型中，阻断JAK-STAT通路可减轻肝脏炎症并消除肝脏常驻Th1样细胞。研究结果为PBC的发病机制和治疗靶点提供了新思路。

• PBC的评估标准

熊去氧胆酸(UDCA)是治疗PBC唯一的一线药物，可改善患者生化学指标、延缓疾病进程，并延长无肝移植生存期^[1]。然而，30%~40%的PBC患者对UDCA单药治疗应答不佳^[3]。另有数据显示，应答不佳的进展期PBC患者，10年病死率高达91%，15年病死率可高达100%^[4]。基于此，判断患者对UDCA的应答非常重要。

目前国际上不同的指南共识标准对PBC的治疗应答评估略有差异。韩英教授团队建立了UDCA治疗1个月后评价应答的新标准——西安标准，即：碱性磷酸酶(ALP)≤2.5×正常值上限(ULN)，天冬氨酸转氨酶(AST)≤2×ULN或总胆红素(TBil)≤1×ULN^[5]。此标准与现有国际标准比能准确区分快速进展人群，对于改变治疗策略，改善疾病长期预后具有重要的价值。

• 影响PBC患者应答不佳的危险因素

1. 总胆固醇(TC)水平

韩英教授团队的研究^[6]发现，基线TC水平是PBC患者临床预后不佳的独立风险因素，结合Globe评分可提升预测准确性。另外，基线TC水平≥200mg/dl是PBC患者预后不佳的最佳截断值，基线TC水平≥200mg/dl患者血浆甘油磷脂、鞘脂代谢通路异常，且与预后不佳相关^[6]。

图1 影响PBC患者应答不佳的危险因素——TC

2. ALP水平

研究发现，ALP水平持续正常是PBC患者长期无不良事件生存的预测因素，LSM<10 kPa、ALP≤1xULN且年龄>62岁的PBC患者10年无不良事件生存率明显高于其他组^[7]。

3. LSM

肝脏无创硬度检测（LSM）对PBC纤维化的诊断、预后具有较高的价值。Baveno Ⅶ会议共识提出无论慢性肝病的病因，均可采用肝脏弹性检测TE值(10-15-20-25 kPa)，5 kPa分法代表逐渐升高的失代偿事件和肝病相关死亡相对风险(证据等级 B.1)。韩英教授团队的研究按基线LSM取阈值10 kPa和15 kPa将PBC患者分为低中高风险，结果发现，LSM在6月、12月、24月内增加，患者无不良事件生存率降低；LSM<10的患者，无不良事件生存率最高。所以，LSM可以用于监测PBC患者的疾病进展和预测长期预后。

4. 肌少症

韩英教授团队开展的研究发现，肌少症与PBC患者临床预后具有相关性。PBC患者骨骼肌指数(SMI)与LSM负相关；肌少症患者无不良事件生存率明显降低。

图2 影响PBC患者应答不佳的危险因素——肌少症

• PBC的治疗

对于UDCA生化应答不佳的患者长期预后差、生存率低，需考虑二线治疗，其药物选择包括奥贝胆酸、贝特类药物等^[1]。2024年，PBC领域有两款新型药物(Elafibranor、Seladelpar)的3期研究成果发表于《新英格兰杂志》。

Elafibranor是一种PPAR α/δ激动剂，其3期多中心、双盲、随机对照临床试验显示，与对照组相比，Elafibranor治疗可明显改善PBC患者胆汁淤积相关指标、改善瘙痒症状^[8]。

Seladelpar属于PPAR δ激动剂，其3期双盲随机对照临床试验证实，Seladelpar治疗PBC患者的生化应答率、ALP复常率明显高于安慰剂对照组，且可明显改善瘙痒症状^[9]。从作用机制上看，Seladelpar通过降低血清IL-31和胆汁酸水平，缓解患者瘙痒症状。

• PBC面临的挑战

PBC面临的挑战包括：机制仍不清楚、不典型患者的诊断、应答标准的判断、二线药物使用时机、新型药物研发等。

 

二、AIH研究进展

AIH的临床特点包括血清氨基转移酶水平升高、高免疫球蛋白G血症、血清自身抗体阳性，肝组织学上存在中重度界面性肝炎等^[10]。

图3 AIH临床特点

AIH目前主要采用非特异性免疫抑制：泼尼松(龙)联合硫唑嘌呤治疗或者泼尼松(龙)单药治疗作为AIH的标准治疗方案^[10]。治疗目标为：获得并维持生化缓解和肝组织学缓解(Ishak系统HAI评分<4分)，以防止疾病进展。免疫抑制治疗一般持续3年以上，停药前患者需维持血清AST､ALT和IgG水平降至正常范围内(即获得生化缓解）2年以上^[10]。

• AIH治疗的预后

AIH的治疗预后分为5种：不耐受、不应答、完全生化应答、不完全应答、缓解，临床应结合ALT/AST、IgG水平、病理表现进行预后评估^[11]。一项多中心真实世界队列研究^[12]对此进行了验证，证明IAIHG应答标准可预测患者长期预后。研究中64%的AIH患者可达到完全应答(CBR)，达到CBR与患者长期生存呈正相关，该结果有助于指导未来的临床研究。

另一项多中心研究发现，激素治疗6个月ALT水平与患者无不良事件生存呈负相关，ALT/AST持续升高（非lgG）提示患者预后不佳，且生化应答与初始激素剂量无关。

图4 AIH预后预测因素——ALT与ALT/AST

• 难治性AIH

数据显示，至少10%~15%的AIH患者对标准治疗应答不佳或不应答，被称为难治性AIH，患者预后不佳。我国首部《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南(2021)》^[10]指出，对标准治疗应答不佳或不耐受的AIH患者，可选择二线治疗药物包括：吗替麦考酚酯（MMF）、他克莫司、环孢素A、6-巯基嘌呤、英夫利昔单抗、利妥昔单抗等。

• AIH的治疗

一项开放标签的随机对照研究^[13]共纳入70名AIH患者，平均年龄57.9岁，72.9%为女性。经过随机分配，39名患者入MMF联合泼尼松组，31名患者入硫唑嘌呤联合泼尼松组。治疗24周，比较两组完全生化缓解率，MMF组生化缓解率为56.4%，而硫唑嘌呤组仅有29.0%，MMF组比硫唑嘌呤组高27.4%，有显著性统计学差异。研究证实，与硫唑嘌呤联合泼尼松相比，MMF联合泼尼松在治疗24周时生化缓解率更高，耐受性更好。泼尼松联合MMF可作为实现AIH生化缓解的一线治疗方案。

图5 硫唑嘌呤vs.MMF诱导初治AIH缓解的开放标签随机对照研究

另一项在动物模型中开展的间充质干细胞治疗AIH的研究发现，间充质干细胞衍生的细胞外囊泡可对CD4+T细胞进行代谢重编程，能通过线粒体蛋白转移减轻AIH。

• 急性重症AIH

急性AIH可分为两大类：①无慢性肝炎病史，以急性肝损伤为首发症状的AIH；②以慢性肝炎表现的AIH急性发作，甚至发展为肝功能衰竭^[10]。临床上急性重症AIH患者中，约60%左右会进展为急性肝衰竭AIH。

急性重症AIH的疾病进展快、死亡率高，韩英教授团队^[14]研究发现，从发病到开始激素治疗的时间越晚，急性重症AIH死亡率越高。建议尽可能早期应用激素治疗，在激素治疗3天评估是否治疗应答。另有研究发现，对于急性重症AIH患者，延迟激素治疗(入院天数>5天)可明显增加患者6个月的死亡率。

• AIH面临的挑战

AIH面临的挑战包括：机制仍不清楚、确定诊断难、判断应答难、判断停药难、停药易复发、重症AIH高死亡率等。

 

三、PSC研究进展

PSC是一种以特发性肝内外胆管炎症及胆管纤维化改变导致多灶性胆管狭窄、慢性胆汁淤积的AILD，发病机制尚不明确^[15]。PSC好发于男性，约占2/3^[14]。PSC患者平均确诊年龄为20～57岁，发病年龄呈双峰性，两个发病高峰分别为15岁和35岁左右，患者常合并炎症性肠病(IBD)^[15]。

• PSC的分型

(3)全胆管型：肝内外大小胆管均受损伤。

• PSC的机制

目前认为，PSC是遗传、环境、免疫、胆汁酸代谢及肠道菌群等多种因素共同参与所致^[15]。有研究通过单细胞测序+空间转录组测序分析了PSC的肝内细胞特征，发现PSC肝内有一群胆管样肝细胞，其周围被免疫细胞(单核样巨噬细胞、NK细胞)包围。胆管细胞、肝星形细胞、内皮细胞表达趋化因子和细胞因子均参与免疫细胞的趋化，提示PSC晚期髓系细胞可发生过度激活和衰竭，为PSC的发病机制和治疗靶点提供了新的方向。

另有研究^[16]揭示PSC的免疫生物学特征，发现PSC肝内多种免疫细胞在数量、功能、聚集位置上具有特异性，免疫细胞-胆管细胞、肠肝轴之间的相互作用在PSC发病中具有重要作用。

• PSC的诊断

大胆管型PSC诊断标准为^[15]：

(1)胆管成像具备PSC典型特征；

(2)以下标准至少满足一条：①胆汁淤积的临床表现及生物化学改变(成人ALP升高、儿童GGT升高)；②IBD临床或组织学证据；③典型PSC肝脏组织学改变；

对于胆管成像无PSC典型表现，如果满足以上标准第2项中2条以上或仅有PSC典型胆道影像学特征可疑诊PSC。

如果患者胆管影像学无异常，但肝脏组织学具有PSC特点但不典型时，若患者同时存在IBD临床或组织学证据及胆汁淤积的生物化学证据时，也可诊断小胆管型PSC。

• PSC的治疗

PSC目前尚无有效治疗药物。临床可选择UDCA 15~20 mg/kg/d，但不建议大剂量(28~30 mg/kg/d)。不推荐激素、免疫抑制剂治疗(合并AIH除外)，不建议长期使用抗生素预防并发症。对于确诊PSC患者，如lgG4轻度升高(IgG4<2xUNL)不建议使用激素、免疫抑制剂。

瘙痒是PSC患者最常见的临床症状之一，会严重影响患者的生活质量^[14]。治疗药物包括：

一线：苯扎贝特(400mg/d)；

二线：利福平(150-300mg/d)；

三线：纳曲酮(12.5-50mg/d)。

PSC的潜在治疗药物包括：FXR受体激动剂、FGF19类似物、UDCA类似物、PPAR受体激动剂、免疫抑制剂和生物制剂、干细胞(MCS)等。有研究证实，MSC来源的外泌体可改善PSC小鼠模型的肝功能和肝纤维化程度，并通过抑制Th17分化，改善炎症环境来治疗PSC。PSC患者预后不好，肝移植治疗需求较大，而肝移植术后需要长期应用免疫抑制剂，多中心大样本的研究证实，应用他克莫司相比环孢素组患者具有更好的存活率，为PSC患者肝移植后免疫抑制剂的选择提供了依据。

• PSC面临的挑战

PSC面临的挑战包括：机制不清、确定诊断困难、恶变率高、预后不佳、无特效药等。

 

四、IgG4-SC研究进展

lgG4-SC是系统性lgG4相关疾病的胆管表现，是一种自身免疫性硬化性胆管炎。该病好发于老年(60-80岁)，男女比例约4:1，约80%以上的患者同时患有自身免疫性胰腺炎。患者通常对糖皮质激素治疗反应良好。

• lgG4-SC的诊断

在诊断方面，血清lgG4水平升高是lgG4-SC的重要特征，但临床不能单独依据血清lgG4升高而诊断lgG4-SC，因为8%~14%的胆管癌、9%-22%的PSC患者血清lgG4水平亦可升高。

在病理诊断方面，lgG4-SC的特征为：病变组织中lgG4阳性浆细胞>10个/HPF，同时lgG4/lgG阳性浆细胞比例>40%。

图6 lgG4-SC病理特点

同时，血浆lgG4水平正常时，亦不能排除lgG4-SC。在图7 lgG4-SC病例中，患者血浆lgG4水平正常、胰腺组织未受累，MR提示胆管向心性增厚，肝脏病理可见大量浆细胞、lgG4阳性细胞浸润。

图7 血浆lgG4水平正常，不能排除lgG4-SC

• lgG4-SC的治疗

lgG4-SC的一线药物为泼尼松(龙)0.5~0.6mg/kg/d，非激素治疗(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、霉酚酸酯)维持治疗应至少3年，在复发时可选择利妥昔单抗维持治疗。

• IgG4-SC面临的挑战

IgG4-SC面临的挑战包括：机制不清楚、多组织损伤、确定诊断难、误诊率较高、复发率较高等。

 

总结

AILD的早诊及规范治疗是肝病同道共同努力的方向，未来应继续研究与预后更加相关的应答标准，明确应答不佳及挽救的治疗方案，深入研究AILD的发病机制，并针对机制研发或发现新的治疗药物。