医脉通导读

本项纳入超过160万人的研究显示，与未使用过多西环素的男性相比，使用过该药的男性罹患精神分裂症的风险显著更低（IRR 0.70; 95%CI 0.57, 0.86）。

然而，与未使用过多西环素的女性相比，使用过该药的女性罹患精神分裂症的风险却显著更高（IRR 1.23; 95%CI 1.08, 1.40）。

作为对照，使用其他穿越血脑屏障能力较弱的四环素类抗生素的个体中未观察到类似的性别差异（IRR 1.00; 95%CI 0.91, 1.09）。

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多西环素（doxycycline）是一种可穿越血脑屏障的四环类抗生素，近年来因其免疫调节及神经保护效应受到了精神分裂症领域学者的关注，被视为具有治疗精神分裂症的潜力。既往观察性研究显示，多西环素或可降低个体罹患精神分裂症的风险，但相关研究结果并不一致。

研究简介

3月3日，美国西奈山伊坎医学院Lot D. de Witte及其合作者在Schizophr Bull.（Q1，影响因子7.348）发表研究，探讨了使用多西环素与日后罹患精神分裂症风险的相关性。研究结果令人略感意外。

简言之，研究者通过丹麦人口登记处纳入了1980年至2006年间出生的1,647,298名个体的数据，其中79,078人至少有过一次多西环素的取药经历。研究使用性别分层的生存分析模型探讨了使用过及未使用过多西环素者的精神分裂症发病率比（IRR）。

表1 多西环素及其他四环类抗生素的精神分裂症发病率比

1995年至2017年间，共有5,529名男性和4,415名女性首次发作精神分裂症，其中333人曾使用过多西环素。

性别未分层的分析中，调整性别及日历年后，使用多西环素与日后罹患精神分裂症的风险无显著相关性（IRR] 0.95; 95% CI 0.85-1.06）；进一步调整社会经济地位、父母受教育程度、父母精神疾病史等因素后，结果无显著变化（0.97, 0.87, 1.09）。

然而，基于性别分层后的分析却发现：

▶ 相比于未使用过多西环素的男性，使用过的男性罹患精神分裂症的风险显著更低（IRR 0.70; 95%CI 0.57, 0.86）。

▶ 相比于未使用过多西环素的女性，使用过的女性罹患精神分裂症的风险显著更高（IRR 1.23; 95%CI 1.08, 1.40）。

为评估多西环素的累积剂量与精神分裂症风险是否相关，研究者基于多西环素的取药次数进行了分层分析，结果显示：

▶ 男性：取药≥4次的个体罹患精神分裂症的风险显著更低（IRR 0.68; 95%CI 0.53, 0.88）；取药2次或3次者呈现类似的趋势，但未达到统计学显著性意义。

▶ 女性：取药≥4次的个体罹患精神分裂症的风险显著更高（IRR 1.27; 95%CI 1.09, 1.50）；取药次数较少者呈现类似的趋势，但未达到统计学显著性意义。

值得注意的是，作为对照，使用其他穿越血脑屏障能力较弱的四环素类抗生素的个体中未观察到类似的性别差异（IRR 1.00; 95%CI 0.91, 1.09）。

结论

精神分裂症在诊断、病程、症状严重度、治疗反应等方面的性别差异已得到了广泛的研究。例如与女性相比，男性患者病前及病后社会功能更差，阴性症状及认知损害更严重，住院次数更多，对抗精神病药治疗的反应也相对较差。目前的一种猜测是，精神分裂症在男性与女性中的发病机制可能有所不同，包括小胶质细胞的角色等，而补体介导的突触修剪可能是多西环素相关性别差异的潜在机制之一。

本项研究显示了多西环素与日后罹患精神分裂症风险之间的具有性别特异性的相关性。尽管多西环素的使用发生在患病之前，但当前的研究并不能得到确切的因果关系。未来有必要在其他独立的大型队列中复制上述结果，并探讨确切机制。

文献索引：de Witte LD, Munk Laursen T, Corcoran CM, Kahn RS, Birnbaum R, Munk-Olsen T, Bergink V. A Sex-Dependent Association Between Doxycycline Use and Development ofSchizophrenia. Schizophr Bull. 2023 Mar 3:sbad008. doi: 10.1093/schbul/sbad008IF: 7.348 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 36869773.