对于原发难治或治疗后≤12个月（早期复发）的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，目前的治疗策略多为利妥昔单抗（R）/维泊妥珠单抗（Pola）-based的大剂量化疗（HDCT）联合自体造血干细胞移植（ASCT）。对于适合移植的患者，即便给予标准的挽救治疗，约有50%的患者无法通过挽救治疗获得移植机会，预后生存岌岌可危。Lisocabtagene maraleucel（Liso-cel）是一种自体、靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，目前，以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法已经在LBCL的二线治疗获得了认可。本期，特邀北京大学肿瘤医院宋玉琴教授和中山大学附属肿瘤医院李志铭教授担任点评专家，就TRANSFORM研究中，基于标准治疗（SOC）组交叉使用Liso-cel患者的疗效和安全性发表真知灼见。

3 期TRANSFORM研究亚组分析：SOC组患者接受Liso-cel交叉治疗¹

Abramson JS, et al. Blood. 2023 Apr 6;141（14）:1675-1684.

研究设计

TRANSFORM研究是一项全球、开放标签、随机III期研究，共纳入184例一线原发难治或治疗后12个月内早期复发，且符合ASCT条件的LBCL患者，随机1：1分组接受Liso-cel治疗或SOC。当SOC组患者发生挽救治疗未缓解、任何时间出现疾病进展（PD），或ASCT后需要接受新的抗肿瘤治疗时，经评审组确认，患者可交叉接受Liso-cel的治疗。这部分患者的生存分析依然归于SOC组，不视为Liso-cel组的一部分。

交叉治疗亚组患者基本情况

研究中SOC组随机分配92例患者，截止2022年5月13日，61例（66%）SOC组患者通过审查委员会批准交叉接受Liso-cel三线治疗，其中58例（63%）完成了Liso-cel的回输（1例患者使用不合格产品）。40例（66%）患者在挽救治疗环节被批准接受Liso-cel交叉治疗，34%的患者在移植后批准Liso-cel交叉治疗（表1）。交叉治疗患者特征如表2所示。

表1. SOC组患者交叉接受Liso-cel的时间（意向治疗[ITT]集）

表2. 交叉治疗患者的人口统计和疾病特征（[意向治疗]ITT集）

交叉治疗亚组疗效结果

从批准交叉治疗至Liso-cel回输的中位时间为15天。交叉治疗亚组中位随访12个月，中位无事件生存期（EFS）为5.9个月（95% CI，3.1-15.1），12个月EFS率为45.2%（95%CI 31.6-58.8）；总缓解率（ORR）为61%，完全缓解率（CRR）为53%；中位无进展生存期（PFS）为5.9个月（95%CI 3.2-26.5），12个月PFS率为46.9（95%CI 33.0-60.7）；中位总生存期（OS）为15.8个月（95%CI 11.8-NR），12个月OS率为63.1%（95%CI 50.1-76.0）；中位缓解持续时间（DOR）为13.7个月（95%CI 9.4-23.5）。

交叉治疗亚组安全性结果

交叉治疗亚组患者最常见的任何级别治疗相关不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少、细胞因子释放综合征（CRS）、贫血和血小板减少。任何级别CRS和神经系统事件（NE）的发生率分别为47%和19%，且大多为I/II级。

二线复发或难治LBCL（R/R LBCL）治疗OS率：Liso-cel vs. 交叉调整后SOC²

2023 ICML POSTER 332

研究设计

对TRANSFORM研究与CORAL研究的OS进行事后分析，以了解在没有交叉治疗的情况下，接受Liso-cel治疗与接受HDCT/ASCT治疗的OS相对差异。根据CORAL研究的患者基线特征，采用逆概率加权法（IPTW）构建了一个与TRANSFORM中liso-cel治疗组相匹配的外部对照组，并调整组间的不平衡性。

基线特征

使用IPTW进行调整后，TRANSFORM研究中Liso-cel组和CORAL研究中SOC组之间基线特性不平衡得以减少。SOC队列的有效样本量（ESS）约为未调整样本量的42.8%（表3）。调整后，所有25个变量的绝对标准化均值差异减少，协变量平衡得以改善（图1）。

表3. TRANSFORM研究中Liso-cel组和CORAL研究中的SOC队列调整前后的患者特征

图1. 调整前后协变量平衡

研究结果

TRANSFORM研究中Liso-cel组的中位OS未达到（95%CI 29.54-NA），CORAL研究未校正队列的中位OS为14.92个月（95%CI 12.35-21.72），校正队列的中位OS为15.90个月（95%CI 12.22-44.39）。Liso-cel组与CORAL研究校正队列的HR（95% CI）为0.45（0.29-0.71），表明如未接受Liso-cel的交叉治疗，与SOC组相比，Liso-cel明显提升患者的生存获益（图 2）。

图2. IPTW调整前后的OS

结论

通过CORAL研究的外部数据进行校验，进一步的证明了相较于HDCT/ASCT，Liso-cel使患者在二线获得了更长的OS获益。

宋玉琴教授点评

尽管大部分LBCL患者在一线通过R-based免疫化疗实现长期缓解，但仍有近40%的R/R LBCL患者不得不重新开启二线治疗。同时，这些患者通常具有不良预后因素，更需要行之有效的治疗方案使患者获得长期的缓解。

TRANSFORM研究是Liso-cel在原发难治/早期复发ASCT fit患者的国际多中心、随机、三期研究，也是首次在同一个研究、患者特征相似的情况下，探索CAR-T在二线和三线治疗的差异。当患者发生随机化9周无缓解、任何时间出现PD或移植后需要新的抗肿瘤治疗时，经审查委员会批准确认可交叉接受Liso-cel的治疗，即为二线挽救失败和ASCT后复发，三线接受Liso-cel的治疗。结果显示：与SOC相比，二线使用Liso-cel在EFS、CRR和PFS方面改善更为显著，且安全性可控。同时，通过交叉组分析显示，与交叉至三线接受Liso-cel治疗的SOC组患者相比，二线接受Liso-cel治疗的患者获得了更长的中位EFS、中位OS和高缓解率（ORR：87% vs. 61%），这也表明，无论患者特征如何，即使患者状态佳、符合移植条件，一旦患者接受了其他二线治疗，再选择CAR-T细胞治疗时，三线的疗效也无法赶超二线。这也进一步说明，CAR-T细胞治疗要赶早。越晚使用，肿瘤免疫微环境越差，患者的生存获益越低，治愈的机会越渺茫。

李志铭教授点评

对于一线免疫化疗后R/R LBCL患者，通常采用以铂类为基础的二线挽救治疗联合ASCT方案为主。当患者获得客观缓解后方可进行ASCT，以最大化患者长期生存获益。传统挽救治疗成功的比例约为50%，但对于原发难治或早期复发的患者，因其疾病的难治性和对化疗靶向药物的耐药性，挽救治疗的成功率更低，亟需新药新疗法带来治疗突破。

TRANSFORM研究的交叉组数据显示，接受Liso-cel交叉治疗的患者，有66%的患者为挽救治疗过程中或移植前未发生治疗应答，34%的患者在ASCT后复发。这也表明，对于原发难治或早期复发患者，需要更有效的治疗手段以延长患者的生存期。

TRANSFORM研究的总生存分析，因SOC组66%的患者接受了Liso-cel治疗，无形中延长了SOC组的总生存数据。因此，研究者以TRANSFORM研究的患者特征为基础，对CORAL研究患者特征进行IPTW构建外部对照组，并进行校正，来明确二线Liso-cel组与传统SOC组在OS上的真实差异。结果显示：经过校正后的CORAL研究队列中位OS为15.90个月（95%CI 12.22-44.39），相较于TRANSFORM的SOC组中位OS 29.9个月（95% CI, 17.9-NR）明显减少。HR由0.724提升为0.45。进一步证实，Liso-cel带来的OS获益优于SOC组。因此，对于原发耐药和早期复发的患者，二线使用Liso-cel比移植显著提高了生存获益。

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宋玉琴教授

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任、主任医师、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会主任委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

北京医学会肿瘤专业委员会常委及秘书

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李志铭教授

中山大学肿瘤防治中心内科教授主任医师博士生导师

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委

中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委

广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委

广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会常委

广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员