急性髓系白血病（AML）是一种具有挑战性的癌症，患者很难获得和维持长期持续缓解。近年来，阿糖胞苷联合蒽环类药物（即“7+3”方案）诱导化疗，随后大剂量阿糖胞苷巩固是AML患者最常用的方案。为了改善疗效、减少复发，已经将“7+3”方案作为骨架，与多种靶向白血病细胞重要通路的药物联合使用。尽管如此，复发在大多数AML病例中仍然非常常见。

KIT基因位于染色体4q12上，编码c-KIT（一种III型受体酪氨酸激酶，也称为CD117或干细胞生长因子受体)。在AML患者中，KIT（CD117）表达非常常见，发生率约为60%。此外，KIT突变与更高的复发几率有关，特别是在核心结合因子AML中。在Advani等人发表的研究中，c-KIT表达水平增加是新诊断AML患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的不良预后因素。因此，许多研究将KIT酪氨酸激酶抑制剂（TKI，包括伊马替尼和达沙替尼）用于KIT突变或KIT过表达的AML患者。

尼洛替尼是一种口服TKI，已被美国食品药物监督管理局（FDA）批准用于慢性期和加速期的慢性髓系白血病。尼洛替尼对BCR-ABL、DDR、KIT、PDGFR和CSF1R具有活性。一项研究显示，尼罗替尼(1-12天用药)联合米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷(MEC)治疗CD117阳性的复发/难治性AML患者，完全缓解（CR）率达83%（10/12）。

研究者设计了一项单臂、多中心的II期研究，旨在评估尼洛替尼联合“7+3”标准治疗方案（DATA）治疗新诊断CD117+ AML患者的疗效和安全性，并进行了长期随访。

研究方法

2013-2017年间，根据世界卫生组织2008分类标准，CD117表达阳性（标准流式细胞术≥20%）和/或KIT突变的未经治疗的新诊断AML成人患者（≥18岁，<70岁）被纳入此研究。

诱导治疗期间，标准诱导化疗为阿糖胞苷（100mg/m²/d，连续输注7天）联合柔红霉素（60mg/m²/d，连续输注3天），在第4-14天（选择第4天加入尼洛替尼可以避免蒽环类药物输注期间可能导致的心脏和肝脏毒性）将尼洛替尼（300mg，每日2次[BID]）加入标准诱导化疗。诱导治疗最多2个周期（如果需要再次诱导，图1）。

达到完全缓解（CR）的患者可继续接受尼洛替尼（第4-14天，300mg BID）联合标准阿糖胞苷（第1,3,5天，3000mg/m²，BID，共6次）巩固治疗（最多4个周期）。随后CR患者继续接受尼洛替尼300mg BID维持治疗最多24个月。如果患者适合移植，允许患者在任何治疗周期进行异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。没有患者在HSCT后接受尼洛替尼维持治疗。

图1

主要终点为DATA方案治疗新诊断CD117+ AML患者的CR率。次要终点为2年OS和无病生存（DFS）率、CR持续时间（CR或CR伴血液学不完全恢复[CRi]）以及DATA方案的安全性。

研究结果

患者特征

2013年7月至2017年6月期间，该研究纳入了34例患者。中位年龄为58.5岁（范围 24-69岁），其中71%为男性（表1）。接受HSCT的患者特征见表2。

表1

表2

在标准治疗中加入尼洛替尼对血细胞计数恢复没有影响，中性粒细胞计数恢复的中位时间为31天（范围 20-64天），血小板计数恢复的中位时间为27天（范围 18-363天）。只有1例患者在巩固化疗第3个周期后出现血小板计数恢复延迟，退出方案并转为观察。

临床疗效

在意向治疗分析中，34例入组患者中有21例（61.7%）达到CR（或CRi），中位CR持续时间为27个月（表3）。达CR/CRi的中位时间为32天（范围22-83天）。达到CR/CRi的21例患者中，6例（28.6%）需要第2个周期的诱导治疗才能达到CR。27例重复骨髓活检（可评估疗效）的患者中，总CR/CRi率为78%(21/27)。2例患者基线后未提交骨髓检查结果，其中1例达到CRi（退出研究方案，无进一步治疗），另一例患者在基线后评估前退出研究，无任何疗效记录。

34例患者中，13例(38%)进行了Allo-HSCT，另外21例患者中有11例(52%)达到CR/CRi。接受HSCT的13例（100%）患者仍然存活，没有患者使用尼洛替尼进行维持治疗（HSCT前或HSCT后）。

表3

中位随访31.8个月时，估计的中位DFS（对于缓解者）未达到，中位OS（所有患者）也未达到（图2和图3）。估计CR/CRi患者的2年DFS率为68.9%（95%CI 55.7-87.3），2年OS率为85.7%（95%CI 72-100）。估计接受HSCT患者的2年DFS率为92.3%（95%CI 78.9-100），2年OS率为100%（95%CI 100-100）。

图2

图3

安全性

所有患者均接受了任意不良事件（AE）的评估（表4）。只有1例患者(3%)在诱导治疗中死于肝功能衰竭，这被认为是柔红霉素导致的。常见（>20%）3级非血液学AE为发热性中性粒细胞减少症（56%）、低磷血症（21%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（21%）和高血压（21%）。该研究的诱导死亡率较低，为2.9%（第30天和60天的死亡率均为2.9%）。

表4

研究结论

研究结果表明，尼洛替尼联合“7+3”标准治疗方案是可行、安全且有效的。值得注意的是，接受HSCT患者的复发率极低且生存期长，未来可能需要进行更大规模的研究来证实此研究在该人群中的发现。

参考来源：Aref Al-Kali, Raoul Tibes, Pamela Atherton, et al. A phase II study of combination daunorubicin, cytarabine (Ara-c), and nilotinib (TAsigna) (DATA) in patients newly diagnosed with acute myeloid leukemia with KIT expression. Am J Hematol. 2023 Mar; 98(3): 472-480. doi: 10.1002/ajh.26831.