混合性结缔组织病（MCTD）是指患者出现手肿胀、滑膜炎、肌炎、雷诺现象、肢端硬化等一种或多种临床表现，伴血清高滴度斑点型抗核抗体（ANA）和高滴度抗U1核糖核蛋白（U1RNP）抗体阳性，而抗Sm抗体阴性。由于部分患者在疾病发展过程中常转变为某种特定CTD，如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和系统性硬化症（SSc）等，因此MCTD是一个独立的疾病还是SSc或SLE的一个亚型一直存在争议。MCTD的概念从1972年被Sharp等首次提出，直至2014年才被确立为独立疾病。

由于罕见并且缺乏有效的分类标准，MCTD的临床诊断存在难度。在早期阶段，MCTD可能被错误地归类为其他CTD，甚至未能被确诊。近期，意大利学者Gianluca Sambataro等于期刊Immunotargets Ther.（影响因子7.2）发文总结目前关于早期识别MCTD的进展，为临床诊断提供参考。

MCTD有哪些表现？

MCTD患者的初始临床表现通常是低烧、关节痛和疲劳等非特异性症状。其中不明原因发热可能是MCTD最显著的临床表现和首发症状；关节疼痛和僵硬几乎是所有MCTD患者的早期症状之一，60%的患者最终发展成典型的关节炎。此外，MCTD还会累及皮肤、肌肉、胃肠道和肺等器官/系统，导致雷诺现象、炎性肌病、吞咽困难、干咳等多种症状。

目前，美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）这两个国际权威组织尚未制定MCTD的具体分类标准。现有的MCTD分类标准中，Kasukawa标准的灵敏度最高（77.5%），Alarcon‑Segovia标准和Kahn标准的特异性最高（均为99.4%）。此外，2019年日本学会提出了一套相对较新的诊断标准。其中较为常用的是Alarcon‑Segovia标准和Kahn标准。

Alarcon‑Segovia标准：（1）血清学标准：抗U1RNP抗体滴度≥1∶1600。（2）临床标准：①手肿胀；②滑膜炎；③肌炎；④雷诺现象；⑤肢端硬化。若血清学标准伴有3条或3条以上的临床标准，其中必须包括滑膜炎或肌炎，则可诊断为混合性CTD。

Kahn标准：（1）血清学标准：高滴度抗U1RNP抗体，斑点型ANA滴度≥1∶1200。（2）临床标准：①手肿胀；②滑膜炎；③肌炎；④雷诺现象。若血清学标准伴有雷诺现象及3条临床标准中的至少2条，则可诊断为混合性CTD。

如何识别早期MCTD?

MCTD的误诊率较高。在单中心队列中，该病误诊率高达61%。未分化CTD、非MCTD重叠综合征和SLE是最常被误诊为MCTD的疾病。在疾病早期阶段，临床医生面临的挑战是考虑具有细微临床特征的患者是否存在MCTD。发病时的典型临床表现包括雷诺现象、炎症性关节炎和手指肿胀。当这些典型表现同时出现时，即使未能满足特定的分类标准，也清楚地提示存在自身免疫问题。然而，当仅存在炎症性关节炎时，或仅有雷诺现象的病例中，可能无法准确判定是否为MCTD。

在疾病晚期，临床医生面临的挑战在于确定哪些病例实际上是MCTD，而不是其他特定CTD，如SLE、SSc或重叠综合征。总之，为了诊断MCTD，需要系统地评估临床表现、自身抗体、血清学及影像学检查结果。

1.临床评估

临床评估包括筛查是否存在雷诺现象和/或炎症性关节炎，是否存在手指浮肿或指端硬化症，以及是否存在皮肤病变。此外，可通过胸部听诊识别与间质性肺病（ILD）相关的病变。

2.实验室评估

MCTD患者的全血细胞计数可能显示白细胞减少和血小板减少，以及溶血性贫血；转氨酶水平可能升高，这可能与肌炎有关；其他特定参数包括乳酸脱氢酶（LDH，也与肺损伤相关）和肌酸磷酸激酶（CPK），两者水平也可能升高，其中血清CPK水平升高被广泛认为是MCTD的潜在分类标准。

此外，MCTD患者的实验室检查结果可能显示低补体血症和蛋白尿，发生率分别为42%和10%，近75%的患者有高丙种球蛋白血症。

3.自身免疫系统评估

高滴度斑点型ANA和高滴度抗U1RNP抗体时，应考虑MCTD的可能。高滴度抗U1RNP抗体是诊断该病必不可少的条件，然而该抗体也可能存在于SLE和特发性炎性肌病中，因此应同时考虑患者整体的临床情况。在大多数MTCD患者中，自身抗体阳性先于临床表现而出现，因此应对所有疑似MCTD的患者进行ANA和抗可溶性抗原（ENA）的初步检测。

据报道，约30%的MCTD患者存在抗双链DNA抗体，但该抗体对活动性SLE具有高度特异性，因此抗双链DNA抗体阳性无法作为诊断MCTD的主要佐证。类似情况适用于ACPA，高达50%的MCTD患者存在ACPA，但其对RA具有高度特异性。

4.影像学评估

甲襞视频毛细血管技术（NVC）：由于雷诺现象是早期MCTD最常见的临床症状之一，因此使用甲襞视频毛细血管技术（NVC）检查微循环是一种廉价、快速和有用的疾病评估方法。

肺功能检查（PFTs）：在MCTD患者的早期评估中，肺功能检查（PFTs）非常有用。当出现临床显著的ILD时，总肺活量（TLC）和用力肺活量（FVC）通常受损。PFTs可作为初步评估，但仅凭该项检查不足以对ILD进行准确评估，可进行HRCT检查。

经胸超声心动图：经胸超声心动图可用于筛查是否存在肺动脉高压，这应被视为评估MCTD的一线检查。

早期诊断MCTD建议：

早期诊断MCTD通常从识别RA样炎症性关节炎、雷诺现象和肌痛/肌炎开始，这些症状可以单独出现，也可同时出现。诊断MCTD的一个必需指标是存在抗U1RNP抗体，该抗体可能疾病临床发病前就已经存在于患者体内。为了正确分类MCTD患者，血清学参数如全血细胞计数、低补体血症、肌肉酶和电泳水平升高可作为诊断MCTD的佐证。此外，对所有高度怀疑MCTD的患者均应进行NVC、PFTs、经胸超声心动图和HRCT检查。目前仍需要制定被广泛接受和统一的MCTD诊断标准，以便进一步提高准确诊断率。

参考文献：Ferrara CA, La Rocca G, Ielo G, Libra A, Sambataro G. Towards Early Diagnosis of Mixed Connective Tissue Disease: Updated Perspectives. Immunotargets Ther. 2023 Jul 26;12:79-89. doi: 10.2147/ITT.S390023. PMID: 37525698; PMCID: PMC10387239.