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2022年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）将于2022 年8月6日至9日将以线下+线上的形式举办。WCLC是肺癌领域的年度盛典，每年都会有众多重磅研究结果公布并由此更新临床实践。KRAS是癌症中最常见的突变癌基因，但直到近两年新型抗肿瘤药物的研发才打破了KRAS不可成药的困局。在本次WCLC会议上，针对KRAS靶点亦有多项研究成果。

Sotorasib联合SHP2抑制剂RMC-4630治疗KRAS p.G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤（摘要号OA03.03）

Sotorasib是一种特异且不可逆的KRAS G12C抑制剂，单药治疗KRAS p.G12C突变实体瘤显示出临床活性。在CodeBreaK100 PH1/2试验中，受体酪氨酸激酶（RTK）的基因组改变被确定为sotorasib常见假定耐药机制，强调了sotorasib与上游RTK信号抑制剂联合的潜在作用。在小鼠异种移植模型中，sotorasib和SHP2抑制剂（SHP2i）联合应用会削弱RAS的RTK信号传导，并增强抗肿瘤疗效。在此，研究者报道了sotorasib与小分子SHP2i RMC-4630联合应用的首个安全性和有效性数据。

方法：在1b期CodeBreaK101研究的剂量探索中，KRAS p.G12C突变的NSCLC、结直肠癌（CRC）或其他实体瘤患者接受sotorasib（960 mg QD）和RMC-4630治疗，剂量水平分别为100 mg、140 mg或200 mg，在第1天和第2天或第1天和第4天每隔7天递增一次。主要终点是安全性/耐受性；次要终点包括根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）和药代动力学（PK）。

结果：截至2022年1月17日，该研究纳入了21例患者（11例NSCLC，6例CRC，4例其他实体瘤），既往接受过的治疗方案中位数为2（范围1-6）；10例（48%）患者既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗（8例sotorasib，2例adagrasib）。

剂量递增完成时未发生任何≥4与治疗相关的不良事件（TRAEs）。71%的患者出现任何级别的TRAEs；最常见的是外周和局部水肿（33%），腹泻（29%）和疲劳（14%）。6例（29%）发生3级TRAEs ，其中腹泻2例，腹水、谷草转氨酶（AST）升高、结肠炎、呼吸困难、高血压、胸腔积液各1例。2例患者出现导致RMC-4630停药的TRAEs（1例腹泻和1例腹水），1例患者出现导致RMC-4630和sotorasib停药的TRAE（AST升高）。

在入组的11例NSCLC患者中，3例（27%）证实为部分缓解（PR），其中2例在数据截止时仍处于缓解状态，7例（64%）达到疾病控制。在接受最高两剂RMC-4630联合sotorasib治疗的4例未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中，3例（75%）达到经证实的PR，4例（100%）达到疾病控制。1例既往接受sotorasib后发生疾病进展的NSCLC患者在24周时达到未证实的PR，30周时出现疾病进展；1例卵巢癌患者达到经证实的PR，肿瘤负荷降低81%；6例CRC患者中5例达到疾病控制，其中1例肿瘤负荷降低26%。

PK分析表明，sotorasib和RMC-4630的平均暴露剂量与单药治疗研究中观察到的分布一致，未观察到有临床意义的药物相互作用。

结论：sotorasib联合RMC-4630治疗KRAS p.G12C突变实体瘤表现出良好的安全性和耐受性。在KRAS p.G12C突变的NSCLC患者中观察到了有希望的临床活性，尤其是在未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者中最为明显。剂量扩展研究正在进行中，以进一步确定其在KRAS G12C抑制剂初治和KRAS G12C抑制剂暴露的NSCLC患者中的有效性和安全性。

GDC-6036单药治疗KRAS G12C突变NSCLC的IA期研究（摘要号OA03.04）

KRAS G12C是NSCLC中最常见的致癌基因突变之一。GDC-6036是一种口服、高效和选择性的KRAS G12C抑制剂，在多种临床前模型中具有强大的肿瘤生长抑制作用。正在进行一项开放标签的I期剂量递增/扩展研究评估GDC-6036单药或与与其他抗癌疗法联合用于携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者。本文介绍了GDC-6036单药治疗NSCLC的数据。

方法：这项研究（NCT04449874）评估了GDC-6036的安全性（NCI-CTCAE v5）、PK和初步抗肿瘤活性（RECIST v1.1），每天口服（QD）50、100、200和400 mg，21天为一个周期，直到出现无法耐受的毒性或疾病进展。≥1个既往治疗线（或不适合标准护理治疗）后进展的NSCLC患者进入剂量递增（包括回填）队列和400 mg剂量扩展队列。KRAS G12C突变状态通过局部检测或基于中心实验室的血液下一代测序确定。使用靶向2D-LC-MS/MS在第一周期的第10-16天、低谷暴露时的肿瘤活检组织中评估靶点参与度。

结果：截至2021年10月29日，纳入NSCLC患者37例，其中剂量递增队列27例（50 mg 6例，100 mg 5例，200 mg 10例，400 mg 6例），400 mg剂量扩展队列10例。在剂量递增队列（所有实体瘤）未报告剂量限制性毒性。

在NSCLC患者中，研究治疗的中位时间为3.5个月（范围为0-9.7个月），中位累积剂量强度为99%。17例（46%）患者停止了研究治疗（12例是由于疾病进展[11例是因RECIST进展，1例是因症状恶化]，3例是由医生决定，1例是由于撤回同意，1例是由于腹泻的不良事件[AE]）。≥20%患者报告的与GDC-6036相关的最常见的AE是恶心、呕吐、腹泻和乏力。≥2例（5%）患者出现与GDC-6036相关的3级AE为ALT或AST升高、腹泻，未报告与GDC-6036相关的4-5级AEs。通过支持治疗AEs可控。13例（35%）患者由于GDC-6036相关的AEs需要进行剂量调整（中断、减少或停药）。

在所有实体瘤患者中，GDC-6036在 50-400 mg 剂量下的平均半衰期为13-17 h。在NSCLC患者中，未证实的ORR为43%（15/37），而跨剂量水平已证实的ORR为37%（13/37）。在NSCLC患者中，多个剂量水平下的靶标参与度达到约90%或更高。

结论：GDC-6036在具有KRAS G12C突变的NSCLC患者中表现出令人鼓舞的临床活性和高靶点参与水平。这项研究还证明了GDC-6036的治疗范围广（50-400 mg），具有可控和可逆的AE，安全性可接受，以及与每日一次给药兼容的PK特性。

参考文献：

1.OA03.03 - Sotorasib in Combination with RMC-4630, a SHP2 Inhibitor, in KRAS p.G12C-Mutated NSCLC and Other Solid Tumors.2022 WCLC.

2.OA03.04 - Phase I A Study to Evaluate GDC-6036 Monotherapy in Patients with Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) with KRAS G12C Mutation.2022 WCLC.