生物制药公司Alzamend Neuro, Inc.日前宣布，旗下在研管线AL001获FDA签发《临床研究继续进行通知书》（study may proceed letter）。该公司将继续推进AL001治疗双相障碍 I 型的2a期临床试验，预计首位受试者将在2024年一季度接受给药。

AL001是一种获得专利的水杨酸锂-L-脯氨酸离子共晶体，旨在靶向大脑高效输送锂成分并发挥治疗效应，同时减少锂与其他器官的接触，以降低相关毒性。

AL001反应图

锂盐在双相障碍的治疗中拥有重要地位，也可用于增效抗抑郁及降低自杀风险。近年来发现，锂盐还具有神经保护效应。然而，锂盐的治疗窗很窄，须定期监测血锂水平；穿越血脑屏障速度慢，蓄积于外周尤其是肾脏及心脏时可产生副作用；脱水易导致锂中毒，严重时可导致死亡。目前，碳酸锂是临床最常用的锂盐剂型。

活性药物成分的固态结构及组成显著影响其理化性质及药物传递性能。在这一背景下，研究者采用晶体工程策略合成了水杨酸锂-L-脯氨酸离子共晶体，这也是第一种含有机阴离子的锂盐离子共晶体，每个单元包含4个锂离子、4个水杨酸阴离子和4个L-脯氨酸分子。

前期研究显示，AL001的共晶体结构对锂已知的生物活性无不良影响，同时展现出相比于碳酸锂的良好的药代动力学特征。例如，给予大鼠AL001（4mEq/kg）后发现， 48小时内血/脑锂水平持续升高。相反，给予碳酸锂48小时后，锂已几乎检测不到，且给药24小时后在血/脑中产生了较高的、可能与毒性相关的血药峰。

值得注意的是，该共晶体中的阴离子有望与锂盐产生协同治疗效应。如药物流行病学研究表明，作为锂盐的辅助治疗手段，乙酰水杨酸可以为双相障碍患者带来获益，其机制可能是升高大脑17OH-DHA水平；17OH-DHA是DHA的一种具有抗炎活性的代谢产物，而双相障碍与神经炎症相关。

AL001研发进展

AL001为口服给药，潜在适应证包括双相障碍、抑郁症、阿尔茨海默病（AD）及创伤后应激障碍。此前的剂量递增研究中，研究者评估了AL001用于轻中度AD患者及健康受试者的安全性和耐受性，发现最高耐受剂量为240mg tid碳酸锂当量；这一剂量的AL001无需监测血锂。AL001 150mg产生的血锂水平与市售碳酸锂300mg相当。

Alzamend介绍称，作为潜在的新一代锂制剂，AL001有望帮助患者获得锂盐的功效，同时摆脱定期监测血锂的需要。仅在美国，正在使用锂盐治疗的患者数量即超过300万。

信源：

1. Next-generation lithium treatment for bipolar disorder to be studied. Healio. October 09, 2023

2. Alzamend identifies maximum tolerated dose of lithium treatment for neurological disorders. Healio. June 27, 2023

3. Smith AJ, Kim SH, Duggirala NK, et al. Improving lithium therapeutics by crystal engineering of novel ionic cocrystals. Mol Pharm. 2013 Dec 2;10(12):4728-38.

4. Habib A, Shytle RD, Sawmiller D, et al. Comparing the effect of the novel ionic cocrystal of lithium salicylate proline (LISPRO) with lithium carbonate and lithium salicylate on memory and behavior in female APPswe/PS1dE9 Alzheimer's mice. J Neurosci Res. 2019 Sep;97(9):1066-1080.

5. https://alzamend.com/pipeline/#

6. AL001 May Deliver Lithium’s Benefits for Dementia With Less Toxicity. Alzheimer’s News Today. April 7, 2022