“细嚼文献——中青年医生淋巴瘤文献深读系列活动”由天津医科大学肿瘤医院张会来教授和中国医学科学院血液病医院邹德慧教授共同牵头举办。细嚼文献是为中青年淋巴瘤医生量身定制的学术交流平台，众多青年英才齐聚一堂，通过精读淋巴瘤领域比较有影响力的基础科研和临床研究相关的重磅文献，多层次探讨淋巴瘤领域相关进展。同时多位学术大咖针对其文献讲解进行精辟点评，以期提升中国淋巴瘤临床科研水平。

细嚼文献从2020年开始举办，至今已经举办了33期，每期2篇文献深度解读，已经邀请多位青年学者从不同角度解读了多种类型淋巴瘤的最新研究进展，众多知名专家进行了精彩点评，在淋巴瘤领域反响热烈。医脉通特此整理2022年4-6月份精华内容如下，以飨读者。

细嚼文献（一）

Trends in Late Mortality and Life Expectancy After Autologous Blood or Marrow Transplantation Over Three Decades: A BMTSS Report

近30多年来接受自体BMT后患者远期死亡和预期寿命的变化趋势报告

本文主要回顾美国三大移植中心接受了自体BMT，且移植后生存超过2年的患者资料，分析其长期生存结局。

亮点呈现

➤患者25年的总体生存率为41%，预期寿命较普通人群下降了26%，即寿命缩短7年。导致患者远期死亡的因素主要包括原发病复发、感染和继发性肿瘤的发生。

➤自体BMT患者的远期死亡率呈下降趋势。接受BMT的患者远期死亡率在30年间有所下降。但是，还需要进一步控制感染、继发性肿瘤、心血管和肾脏疾病的发生发展，进而降低远期死亡率。

大咖点评

申徐良教授指出，随着众多新药的涌现，应该对自体造血干细胞移植（ASCT）进行重新定位。王亚文教授认为，在侵袭性淋巴瘤中ASCT仍然拥有无可撼动的地位，而对于高龄患者，或者是通过使用新药能明显改善的患者，需要结合远期获益情况综合分析ASCT的治疗地位。邹德慧教授则从降低死亡率的角度出发，表示在ASCT后，预防复发方面还有很大的改进空间。

细嚼文献（二）

CAR T-cells as a second-line therapy of large B-cell lymphoma：A paradigm shift？

CAR-T治疗能否取代经典模式，成为弥漫大B的二线治疗新标准？

本文主要对CAR-T治疗的三大经典研究，Belinda、ZUMA-7及Transform进行分析，比较高危复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者二线应用CAR-T治疗和标准治疗方案的有效性和安全性。

亮点呈现

➤本文主要对CAR-T治疗的三大经典研究，Belinda、ZUMA-7及Transform进行分析，比较高危复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者二线应用CAR-T治疗和标准治疗方案的有效性和安全性。

➤三项研究中，ZUMA-7和Transform两项研究均达到了改善无事件生存期（EFS）的主要终点，对比标准治疗组，CAR-T疗法组的EFS分别延长约6个月和8个月；Belinda研究则显示两组患者中位EFS相似，为3个月。不一致的结果，考虑跟研究设计差异有关。

➤ZUMA-7和Transform研究的结果证明，对于完成一线治疗后1年内难治或复发的LBCL患者，可以尝试二线CAR-T治疗。Belinda研究中观察到的阴性结果提示延迟或在疾病控制不佳的情况下给予CAR-T治疗，可能影响疗效。

大咖点评

本项研究对CAR-T治疗的推荐，除因其有较好疗效外，更可能是因为能接受CAR-T治疗的人群比例更高，受益人群更广。邹德慧教授认为，以1年内复发或难治作为选择CAR-T治疗的依据，这种方式有一定局限性，真实情况会更加复杂，需要考虑的问题更多。刘洋教授表示，以目前的研究证据来看，polatuzumab可能是桥接治疗比较好的选择，即使是曾经桥接治疗失败、没有接受过CAR-T治疗者，通过polatuzumab为基础的治疗，也能让患者获得CAR-T治疗或ASCT的机会。

细嚼文献（三）

Genomic and transcriptomic profiling reveals distinct molecular subsets associated with outcomes in mantle cell lymphoma

与MCL预后相关的不同分子亚群分析

本文主要根据突变位点的不同，把MCL分为C1-C4四种类型，研究不同类型对预后的影响。

亮点呈现

➤C1具有免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变、CCND1突变、amp（11q13）和活性B细胞受体（BCR）信号。C2富含del（11q）/ATM突变和NF-κB上调以及DNA修复途径。C3的特点是SP140、NOTCH1和NSD2突变，BCR信号和MYC靶点下调。C4含有del（17p）/TP53突变、del（13q）和del（9p），以及活跃的MYC途径和过度增殖特征。四组患者预后各不相同，5年总生存率分别为100%、56.7%、48.7%和14.2%。

➤TP53突变对于大部分血液肿瘤来说，都是一个预后不佳的因素。C1和C4都含有TP53突变（36%和63%），但预后差异非常大，考虑TP53的突变与临床结果的关联，更多可能是取决于同时发生的遗传事件的影响。

➤大量体细胞拷贝数变异（SCNA）与较差的总生存期（OS）相关。

大咖点评

对于难以治愈的疾病如MCL，通过探索分子分型，初步判断患者的预后、指导治疗用药，这是十分有意义的。但如何能把基础研究结果很好地运用在临床上，又是一项艰巨的挑战。以TP53为例，即便是同样存在TP53突变，但在不同分子分型中预后大不相同，因此张会来教授建议可以把病理分型和分子分型有机结合来进行研究，或能得到更有临床意义的结论。探索难治性疾病的分子分型，并简化分析程序，使其便于应用到临床，实现精准治疗，可能是未来研究的方向。

细嚼文献（四）

Mantle cell lymphoma in 2022 -A comprehensive update on molecular pathogenesis, risk stratification, clinical approach, and current and novel treatments

2022年MCL分子发病机制、诊断、风险分层及治疗策略的全面更新

本文主要对MCL的发病机制、诊断、预后因素、治疗等方面进行了全面的更新。

亮点呈现

➤MCL患者首诊时应重视全面评价，根据患者临床类别决定治疗决策。

➤传统化疗逐渐被Chemo-free口服靶向药物所替代。

➤三重耐药复发/难治性MCL高度难治，治疗选择有限，建议患者可参与临床研究。

➤抗ROR1抗体-药物偶联物、非共价BTKi、Bcl2抑制剂、双特异性抗体（如Glofitamab、Mosunetuzumab、polatuzumab等）、CAR-T很有前景。

大咖点评

虽然目前指南推荐CAR-T用于三线治疗，但张会来教授认为，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，对于高危患者，或可以考虑把CAR-T提前到一线或1.5线的治疗中。对于MCL的高危患者，传统治疗以及新药的加入效果都不尽如人意，提前使用CAR-T治疗能否给患者带来更多获益，这一点是比较值得探索和期待的。

细嚼文献（五）

Impact of Etoposide and ASCT on Survival Among Patients <65 years With Stage II-IV PTCL; a Population-Based Cohort Study

依托泊苷和ASCT对＜65岁II-IV期PTCL患者生存期的影响

本文主要回顾性分析II-IV期成年（18-65岁）PTCL患者资料，探讨依托泊苷和ASCT对于PTCL患者总生存期的影响。

亮点呈现

➤筛选出1427名外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者，并以2008年为界限划分为依托泊苷前时代（1989-2008）和后时代（2009-2018），5年OS从前时代的39%显著增加到后时代的49%，表明依托泊苷和ASCT的应用可以改善患者的生存期。

➤使用CHOEP（CHOP+依托泊苷）治疗的患者5年OS优于CHOP治疗者（59% vs. 38%），但校正诊断时年龄、PTCL亚型、国际淋巴瘤预后指数（IPI）评分和ASCT作为时变协变量时，CHOP和CHOEP治疗患者的死亡风险相似。

➤使用里程碑（诊断后9个月作为随访的新起点）分析，接受ASCT巩固治疗的患者的5年OS优于仅诱导化疗的患者（78% vs. 45%）。

大咖点评

本研究为基于全国性人群的研究，为依托泊苷和ASCT应用于PTCL提供证据支持。邹德慧教授指出，目前大多数研究均聚焦在新药、新疗法等方面，虽然能比较容易取得突破，但对于现有治疗效果不理想，或治疗方式存有争议的疾病，如PTCL，通过国家级的大型回顾性研究，分析比较现有疗法的优缺，能就治疗相关疑问给出明确答案，仍然有很高价值。

细嚼文献（六）

1.The ECHELON-2 Trial: 5-year results of a randomized, phase lll study of BV with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma

BV联合化疗治疗CD30阳性PTCL的随机、阶段性Ⅲ期研究结果

2.Role of Stem Cell Transplant in CD30-positive PTCL following Frontline BV+CHP or CHOP in ECHELON-2

BV+CHP或CHOP治疗后，造血干细胞移植在CD30阳性PTCL治疗中的作用

两篇文章是同一研究（ECHELON-2）的不同阶段分析。前者比较了A+CHP和CHOP应用于未经治疗的PTCL患者的疗效，后者分析了造血干细胞移植（SCT）在PTCL患者中的作用。

亮点呈现

➤共纳入年龄≥18岁且CD30阳性的未经治疗的PTCL患者452名，中位随访时间为47.6个月。A+CHP组和CHOP的5年无进展生存期（PFS）率分别为51.4%和43.0%，5年OS率分别为70.1%和61.0%，两组分别有72%和78%的周围神经病变缓解或改善。在复发并随后接受BV治疗的患者中，A+CHP组再治疗的客观有效率为59%，CHOP组再治疗的客观有效率为50%。

➤接受SCT的患者发生PFS事件的风险降低64%，中位PFS未达到，而未接受SCT的患者的中位PFS为55.66个月。结果支持在ALK阴性间变大细胞淋巴瘤（ALCL）和non-ALCL亚群中进行SCT。这些数据支持CD30阳性PTCL患者经A+CHP治疗获得完全缓解（CR）后考虑进行SCT。

➤可见在PTCL治疗中移植仍占有重要地位。

大咖点评

目前，在PTCL治疗中，移植仍占有重要地位，同时需要针对不同的分子机制探索更好的一线或二线治疗方案。张会来教授提示，只有根据PTCL的不同分子分型，采取精准治疗，患者才能有更多的生存获益。对于PTCL患者来说，如果不能在一线或二线治疗中达到很好的缓解，后续治疗效果会比较差，因此必须重视早期治疗方案的合理选择。

细嚼文献（七）

Ibrutinib plus Bendamustine and Rituximab in Untreated Mantle-Cell Lymphoma

伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗初治MCL的疗效分析

本文主要比较了伊布替尼+苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）或安慰剂+BR治疗初治MCL的疗效。

亮点呈现

➤研究一共筛选了589例年龄≥65岁的老年初治MCL患者，中位随访时间为84.7个月，伊布替尼组中位PFS为80.6个月，安慰剂组为52.9个月，提示在BR基础上联合伊布替尼治疗可显著延长患者中位PFS至近7年，较安慰剂组延长2.3年。

➤伊布替尼组7年OS为55%，安慰剂组为56.8%，两组没有明显差异。

➤伊布替尼组有11.5%患者因为疾病进展死亡，安慰剂组为20.6%；因为治疗相关不良事件死亡者，伊布替尼组为10.7%，安慰剂组为6.1%。

大咖点评

研究虽然显示伊布替尼组PFS有显著延长，但同时也提示该组患者不良反应明显增多，尤其是在维持治疗阶段。张会来教授提醒，不能为了追求更长的PFS而降低患者生存质量。为降低伊布替尼不良反应的发生率，未来可能需要对其治疗剂量及疗程进行进一步的探索。同时，使用伊布替尼联合BR方案选择患者时，建议先对其身体状况进行评估，高危患者或不适合此方案。另外，在伊布替尼的维持治疗阶段，或需要加强支持治疗。

细嚼文献（八）

1.Genomic profiling identifies distinct genetic subtypes in extranodal natural killer/T-cell lymphoma

基因组分析确定结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的不同基因亚型

2.Genomic and Transcriptomic Characterlzation of Natural Killer T Cell Lymphoma

NK/T细胞淋巴瘤的基因组和转录组特征分析

两篇文章均是通过对NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）患者基因型进行分型分析，明确不同亚型的治疗反应及预后有明显差异。

亮点呈现

➤对209名结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）患者的基因型进行分析，提出七种亚型，不同亚型临床预后显著不同。IPI、疾病部位、分期，以及是否有节内病灶和肝脾肿大，与ENKTCL患者的总生存期存在明显相关性。来自亚洲和西班牙裔群体的ENTKCL的遗传图谱显示出惊人的相似性，表明这两类人群有共同的发病机制和肿瘤进化过程。

➤对128份NKTCL活检样本进行分型，定义了三个主要亚型，不同亚型在起源细胞、EBV基因表达、转录特征以及对治疗的反应等方面存在显著差异，提示可能存在潜在的治疗靶点。

大咖点评

张会来教授指出，病理分型是基础，分子分型不能凌驾于病理分型之上，不能用分子分型来替代病理分型。想要攻克肿瘤，免疫治疗可能是重要方向。但目前，对于一些难治性病种，如NKTCL，并没有太好的免疫治疗手段。在这种情况下，对这些难治病种的分子分型进行深入研究，或能给临床治疗提供更好的指导意见，也能指导下一步NKTCL的靶向治疗研究。

总结

众多青年才俊精心挑选高质量研究、综述文献，从不同视角、不同领域、不同层次对淋巴瘤进行了全面而详实的阐述，兼听则明，相信通过一次次深入的分享讨论，能够很好地帮助临床工作者开拓视野，进一步提升我国淋巴瘤诊疗水平。期待后续活动中青年医生能够提供更多高质量的文献解读，为优化临床实践、造福广大患者助力。