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引言：2023年6月24日，“胰岛素周制剂Icodec”的两项3a期临床研究——ONWARDS 1和3研究的最新数据于「2023年美国糖尿病协会科学年会」发布。研究分别比较了胰岛素周制剂Icodec与日制剂甘精胰岛素U100及德谷胰岛素在初始接受胰岛素治疗2型糖尿病患者中的疗效和安全性。结果显示，在降糖疗效方面Icodec表现出非劣效和优效性，并且取得类似的安全性。

据悉，胰岛素周制剂Icodec已在中国、美国、加拿大、欧盟、澳大利亚、瑞士和巴西递交注册申请，有望于2024年获得批复。

ONWARDS 1：“胰岛素周制剂Icodec”的降糖疗效和安全性评估（vs.甘精胰岛素U100）

ONWARDS 1是一项为期78周、随机、开放标签、达标控制（treat-to-target）、3a期临床研究，比较每周一次的Icodec胰岛素和每日一次的甘精胰岛素U100的疗效和安全性。

研究纳入984例未接受胰岛素治疗的成人2型糖尿病患者（HbA1c 7%~11%），按1：1比例将其随机分至Icodec胰岛素组和甘精U100组，进行为期52周的主要试验期和26周的延长期，外加5周的随访期。研究主要终点是HbA1c水平从基线到第52周的变化。次要终点是48~52周时血糖在70~180 mg/dl（3.9~10.0 mmol/L）范围内的时间百分比、第52周时空腹血糖（FPG）相对于基线的变化、2级低血糖（临床显著低血糖，血糖<54 mg/dl）和3级低血糖（严重低血糖，需要外部援助才能恢复）的发作次数。

研究结果显示：

➤HbA1c变化：52周时，Icodec组HbA1c平均下降1.55%，甘精胰岛素U100组平均下降1.35%，Icodec表现出非劣效性（P<0.001）和优效性（P=0.02）。

图1 HbA1c水平的变化

➤实现HbA1c＜7%的比例：第52周和第78周时，Icodec组HbA1c<7%且无2级和3级低血糖的比例均优于甘精U100组（52周：52.6% vs. 42.6%；78周：54.5% vs. 46.4%）。

图2 血糖达标比例

➤葡萄糖目标范围内时间（TIR）：Icodec组的TIR显著高于甘精U100组（71.9% vs. 66.9%，P<0.001）。

图3 持续血糖监测数据对比

➤空腹血糖：基线至第52周，两组平均空腹血糖水平变化相似，Icodec组为- 3.35 mmol/L，甘精胰岛素U100组为-3.33 mmol/L。

➤体重：基线至第52周，Icodec组与甘精胰岛素U100组的体重变化没有显著差异（+2.29 kg vs. +1.83 kg）。

➤低血糖：两组的低血糖事件发生率相似（均＜1例/人年），2级和3级低血糖事件发生率，Icodec组为0.30次/年，甘精胰岛素U100组为0.16次/年。

ONWARDS 3：“胰岛素周制剂Icodec”的降糖疗效和安全性评估（vs.德谷胰岛素）

ONWARDS 3是一项为期26周、随机、双盲、非劣效性、达标控制（treat-to-target）、3a期临床研究，于11个国家的92个地点进行。在未接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，比较每周一次的Icodec胰岛素（n=294）与每日一次的德谷胰岛素（n=294）的疗效和安全性差异。

研究纳入588例未接受过胰岛素治疗的成人2型糖尿病患者，随机分至Icodec组或德谷胰岛素组。主要终点是第26周HbA1c水平较基线的变化（非劣效性边际0.3%）。次要终点包括第26周空腹血糖（FPG）较基线的变化、2级低血糖（临床显著低血糖，血糖<54 mg/dl）和3级低血糖（严重低血糖，需要外部援助才能恢复）的发作次数。共有564例2型糖尿病患者完成研究，平均年龄58岁。

研究结果显示：

➤HbA1c变化：第26周时，Icodec组的平均HbA1c下降1.6%，德谷胰岛素组下降1.4%，Icodec胰岛素组表现出非劣效性（P<0.001）和优效性（P=0.002）。

➤实现HbA1c＜7%的比例：第26周时，Icodec组HbA1c<7%的比例高于德谷胰岛素组（56.8% vs. 41.6%）；Icodec组HbA1c<7%且无临床显著和严重低血糖的比例也高于德谷胰岛素（52.1% vs. 39.9%）。

➤实现HbA1c≤6.5%的比例：第26周时，Icodec组HbA1c≤6.5%的比例高于德谷胰岛素组（31.0% vs. 19.6%）；在之前12周期间Icodec组HbA1c≤6.5%且无临床显著和严重低血糖的比例也高于德谷胰岛素（28.3% vs. 18.7%）。

表1 主要疗效和安全性终点

➤空腹血糖：从基线到第26周，两个治疗组的平均空腹血糖的变化均为−54mg/dL，无显著差异。

➤胰岛素剂量：在最后2周的治疗期间，每周平均胰岛素总剂量Icodec组为204 U/周（29 U/d），德谷胰岛素组为187 U/周（27 U/d），组间无明显差异（P=0.09）。调整体重后，Icodec组和德谷胰岛素组的平均每周胰岛素剂量分别为2.4 U/kg和2.2 U/kg。

图4 胰岛素剂量的变化

➤体重变化：从基线到第26周，Icodec组与德谷胰岛素组的体重变化没有显著差异（+2.8 kg vs. +2.3 kg，P=0.17）。

➤低血糖：从基线到第31周，Icodec组有26名参与者（8.9%）发生了53次2级低血糖，德谷胰岛素组有17名参与者（5.8%）发生了23次2级低血糖；Icodec组未发生3级低血糖事件，德谷胰岛素组2名参与者发生了2次3级低血糖事件。在这一期间，两种治疗的2级或3级低血糖发生率无统计学显著差异（0.31 vs. 0.15事件/患者年暴露；P=0.11）。

从基线到第26周，Icodec组的24名参与者（8.2%）出现了50次2级低血糖事件，德谷胰岛素组的13名参与者（4.4%）出现了17次2级低血糖事件，两组均未出现3级低血糖事件。从基线至第26周，Icodec组的2级或3级低血糖发生率显著高于德谷胰岛素组（0.35 vs. 0.12例/患者年暴露；P=0.01）。

参考资料：

[1]Lingvay I, Asong M, Desouza C, et al. Once-Weekly Insulin Icodec vs Once-Daily Insulin Degludec in Adults With Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The ONWARDS 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online June 24, 2023. doi:10.1001/jama.2023.11313

[2]Rosenstock J, Bain SC, Gowda A, et al. Weekly Icodec versus Daily Glargine U100 in Type 2 Diabetes without Previous Insulin. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2023 Jun 24.DOI: 10.1056/NEJMoa2303208, PMID:37356066