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来氟米特是一种异恶唑类、抗增殖活性的免疫抑制剂，是美国食品药物管理局（FDA）批准的首个针对类风湿关节炎可改善病程的治疗药物。来氟米特通过延缓关节软骨和骨的分解以及抑制不可逆的关节损伤，来保持肢体功能，在预防滑膜炎和控制全身症状方面也很有效。随着深入研究，来氟米特在临床的应用越加广泛，例如系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、强直性脊柱炎等，均有较好疗效。本文将从作用机制、临床应用、不良反应和用药注意事项等方面，全面介绍来氟米特。

来氟米特的作用机制

来氟米特口服后吸收迅速，在肠黏膜与肝脏中迅速转化为具有活性的代谢产物丙二酸次氮酰胺（A77 1726）。丙二酸次氮酰胺免疫抑制作用机制主要包括以下几个方面：

1.高效、非竞争抑制嘧啶从头合成途径中的关键酶——二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的活性，阻断嘧啶合成，干扰核苷酸的形成，抑制淋巴细胞的增生，发挥抗增殖作用。

2.抑制蛋白酪氨酸激酶活性，抑制细胞信号传导，进而抑制T、B细胞的活化和增殖，减少自身抗体，抑制炎症介质的合成和释放，抑制环氧化酶的产生，抑制与血管生成相关的内皮细胞功能及抑制中性粒细胞的趋化等发挥抗炎作用。

3.抑制核转录因子κB（NF-κB）的活化，影响细胞周期的调控，特异性抑制活化淋巴细胞分裂S期，使其停滞于G1期，发挥抗增殖作用。

4.下调黏附分子的表达，抑制外周血的单核细胞跨内皮游走，使单核细胞在炎症部位的聚集减少，起到抗炎作用。

5.抑制Toll样受体9信号通路，减少免疫复合物的沉积，减轻肾小球疾病的病理表现。

6.抑制病毒粒子组装达到抗BK病毒、巨细胞病毒的作用。

来氟米特的常规用法

在类风湿关节炎的治疗中，来氟米特用于存在甲氨蝶呤禁忌或不耐受的患者，常规用法是每日一次口服10~20mg；来氟米特还可用于年龄偏大的幼年特发性关节炎患儿，推荐剂量为10~15mg/d。

在系统性红斑狼疮中，来氟米特主要适用于增殖性狼疮肾炎。对传统免疫抑制剂不耐受的狼疮肾炎患儿也可使用，尤其是用于增殖性狼疮肾炎的维持治疗，推荐剂量0.3~0.5mg/kg/d，每日最大剂量不超过30mg。

来氟米特治疗强直性脊柱炎可用于治疗外周关节受累者，其对中轴关节病变的疗效尚不确定。在干燥综合征中，来氟米特同样可用于伴发关节炎的患者。

来氟米特的不良反应

来氟米特常见的不良反应有腹泻、脱发、皮疹、瘙痒等过敏反应，及肝酶活性升高、高血压、恶心、背痛等。不太常见的不良反应是血液系统问题，例如全血细胞减少，以及肺部问题，例如间质性肺疾病和肺炎。可能导致一过性肝功能损伤，但一般停药七天内会逐渐缓解。

使用来氟米特的禁忌证

孕前需停用：来氟米特可经肝肠循环被再吸收，停药后2年方可自然消除，因此建议应用螯合剂消胆胺清除（8g，3次/d，连续11d）后停药6个月方可备孕。

妊娠/哺乳期禁用：因为存在致畸风险，妊娠期禁用；哺乳期同样禁用。

围手术期停用：术前及术后均应停用1周。

其他禁忌证：感染未受控制者、白细胞及中性粒细胞减少症患者、肝肾功能严重受损者也禁用来氟米特。

来氟米特的用药监测

对于血常规、氨基转氨酶和肌酐，建议用药前3个月内每2～4周监测1次，之后每12周1次。如果治疗期间有上调剂量，则建议每8～12周1次，持续3～6个月。来氟米特联用甲氨蝶呤时需监测血常规、氨基转氨酶、肌酐和白蛋白，前3个月（或上调药物剂量后）每2～4周1次，然后每4周1次，持续3个月，之后每3个月1次。此外，高血压是来氟米特的不良反应之一，因此还需常规监测血压。

参考文献：

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