微小残留病（MRD）指多发性骨髓瘤（MM）治疗获得完全缓解后仍可能存在的低水平病灶，与患者预后密切相关。MRD阴性已成为MM疗效评估的重要指标，近期持续MRD阴性的实现也备受关注。本期精选了2023年国际骨髓瘤学会（IMS）年会中探讨MRD价值和应用的亮点内容，并邀北京朝阳医院血液科高文教授进行点评，以飨读者。

MRD强预后价值再添真实世界证据

MRD是一种反映骨髓中肿瘤细胞缓解状态的敏感指标。MRD阴性可能作为MM患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的有效替代生物标志物，其强预后价值已在多项临床试验中得到证实，但尚缺少可靠的真实世界长期随访证据。

一项大型真实世界研究¹共纳入来自捷克6个血液病中心的342例新诊断MM（NDMM）患者，入组患者均在接受自体造血干细胞移植（ASCT）后第100天达到≥部分缓解，并使用多参数流式细胞术（MFC）进行了骨髓MRD评估，结果显示，46%的患者MRD呈阴性。自MRD评估以来，中位随访30.2个月，MRD阴性和MRD阳性患者的中位PFS分别为49.2个月和19.0个月，中位OS分别为未达到和71.9个月。亚组分析结果显示，无论细胞遗传学高危还是标危，无论达到≥CR还是≥VGPR，MRD阴性患者均有更长生存。在多变量分析中，只有MRD阳性和细胞遗传学高危被视为MM的独立不良预后因素。

该真实世界研究证实了MFC评估的MRD阴性在适合移植NDMM中的强预后价值，MRD阴性与显著改善的PFS（HR=0.37；p<0.001）和OS（HR=0.49；p=0.004）相关，研究结果有望为MRD状态作为PFS和OS的替代指标提供支持。

持续MRD阴性可助力患者长期PFS获益

MRD阴性与患者长期生存有关，但获得MRD阴性的MM患者仍有可能复发，由此对患者缓解提出了更高的要求，即实现持续MRD阴性。一项大型回顾性研究²评估了连续MRD阴性是否可作为长期PFS的替代指标。研究者回顾性分析了在美国阿肯色大学医学院接受治疗（至少接受一次ASCT）的1758例NDMM患者的临床资料，在移植后前5年内，所有患者均接受了至少连续3次的8色流式细胞术MRD检测。根据MRD状态将患者分为4组：MRD持续阴性或MRD由阳性转为阴性；MRD阴性≥3次但未连续或在5年外达到≥3次连续MRD阴性；间歇性MRD阴性和阳性；MRD持续阳性。结果显示，移植后前5年内连续≥3次MRD检测阴性的患者（第1组患者）具有更好的PFS和低复发风险，中位PFS未达到；MRD持续阳性患者的结局较差，中位PFS仅1.8个月，中位OS仅4.9个月（图1）。

图1 4组患者PFS（左）和OS（右）

为实现持续MRD阴性，应探索更为有效的新药联合方案。研究证实以CD38单抗为基础的治疗方案可诱导患者持久深度缓解，并转化为良好PFS获益。在GMMG-CONCEPT研究计划中期分析中，分别有67.7%的适合移植患者和54.2%的不适合移植患者在Isa-KRd（Isatuximab+卡非佐米+来那度胺+地塞米松）诱导/巩固治疗结束后获得MRD阴性。最新数据³显示，在适合移植和不适合移植高危NDMM中，在任何时间点达到MRD阴性的患者比例分别为81.8%和69.2%，≥6个月持续MRD阴性率分别为72.7%和53.8%，≥12个月持续MRD阴性率分别为62.6%和46.2%（图2）；中位PFS均未达到，1年PFS率分别为84.5%和75.1%，2年PFS率分别为77.2%和62.6%。结果表明，采用Isa-KRd诱导、长期巩固可为高危NDMM人群带来更深度持久的缓解以及PFS获益。

图2 GMMG-CONCEPT研究患者MRD阴性率

连续MRD评估指导精准治疗决策

在适合移植MM中，持续MRD阴性指导停药的价值正在探索。因此，在已获得MRD阴性的患者中确定MRD阴性后复发和/或疾病进展（PD）的危险因素显得尤为重要。通过对GEM2012MENOS65/GEM2014MAIN研究中267例MRD阴性的患者分析显示⁴，自首次获得MRD阴性，中位随访73个月，54%的患者在末次随访时仍保持无PD且持续MRD阴性， 42%的患者发生MRD阴性后复发和/或PD，预测MRD阴性后复发和/或PD的主要因素为国际分期系统（ISS）III期和循环肿瘤细胞（CTC）≥0.01%。同时，与在后续治疗中获得MRD阴性的患者相比，诱导治疗后（＜6个月）获得MRD阴性患者的MRD阴性后复发和/或PD发生风险显著降低。根据ISS分期、CTC水平和首次实现MRD阴性的时间三个危险因素建立动态模型，有助于更准确地预测患者MRD阴性后复发和/或PD的发生风险，无危险因素、伴有1个或≥2个危险因素患者的5年MRD阴性后复发和/或PD发生率分别为16%、33%和57%（P＜0.001）。

在探索MRD指导停药的研究中，确定最佳维持时长和停止维持的标准非常必要。一项前瞻性研究⁵纳入了2016-2019年间诊断为MM的患者，在达到严格意义的完全缓解（sCR）患者中评估MRD，随后在来那度胺维持治疗后的6、12、24和36个月进行评估。至少连续3次MRD阴性且维持治疗3年的患者接受PET-CT检查。如果患者获得影像学MRD阴性，则停止来那度胺维持，此后每6个月进行MRD评估。如果患者由MRD阴性转为阳性或sCR后复发，则重新开始来那度胺维持。151例患者诱导治疗后接受ASCT，42例（39.2）患者在维持治疗3年后达到持续MRD阴性和影像学MRD阴性，因此停药。停药6，12，18，24，30个月时，MRD阴性患者占比分别为39/41、36/38、18/18、13/14、4/4。研究结果提示，持续MRD阴性可能是指导来那度胺维持治疗3年后停药的可靠标志物，但仍需随机临床试验证实。

专家点评

高文教授

近年来，随着研究深入，MM疗效评估已进入到更深层次的MRD评估阶段。MRD阴性是患者生存获益的有效预测指标，持续MRD阴性则有更高的预后价值，有可能克服高危患者的不良预后。今年IMS公布的最新结果显示，以CD38单抗为基础的联合方案可助力高危患者实现持续MRD阴性的深度缓解，从而减少复发、延长生存。除骨髓检查外，影像学检查同样是评价疾病缓解或PD的有力工具。因此，对于已经达到骨髓持续MRD阴性的患者，还需进行PET-CT检查，如实现综合MRD阴性，患者预后将更佳。

当然，对MRD指导临床诊疗方面仍有诸多问题待澄清，包括功能性高危、诱导后MRD阳性、MRD复发、维持治疗及停药等情况的治疗决策。此外，由于存在取样误差、检测技术未标化和MM固有异质性，MRD检测仍受制约。

骨髓瘤治疗方案的决策，依然需基于疾病分层、既往治疗反应、患者年龄虚弱程度、并发症等多因素，结合MRD检测技术与MRD检测结果进行综合评估，从而制定切实可行的个体化治疗方案，避免过度治疗或治疗不足。联合MM多种联合疗法达到持续MRD阴性，有望实现“功能性治愈”的可能。

高文教授

北京朝阳医院血液科副主任，主任医师，副教授，硕导

北京医学会血液专业委员会委员

北京医学会血液专业委员会青委副主任委员

亚洲骨髓瘤网委员

中国医药教育协会血液学专业委员会常委

中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员

中华血液学杂志通讯编委

目前研究方向为浆细胞疾病的诊断及治疗

主持北京市自然及医管局扬帆计划临床创新项目基金

*Isatuximab尚未在中国大陆获批

MAT-CN-2331563