评估和治疗cGVHD的临床挑战

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是一种免疫介导的慢性疾病，可导致严重的组织损伤，并增加感染导致的死亡风险。临床上，cGVHD通常会累及患者多个器官，导致患者的生活质量降低。

目前cGVHD标准一线治疗方案为糖皮质激素（GC），治疗缓解率为40%-60%。cGVHD一线治疗中，使用有效的GC有助于显著改善患者预后。患者可更快终止GC治疗，从而降低GC相关并发症的发生率，降低二线治疗的需求，也会降低继发性恶性肿瘤的发生率。临床上，大多数cGVHD患者需要长期使用GC治疗，但是长期使用GC会导致肌病、病毒再活化、细菌和真菌感染、水肿和骨质疏松等毒性反应。Miklos等人报告的临床试验结果表明，GC联合伊布替尼一线治疗cGVHD没有发现新的安全信号，但也没有达到主要终点（48周的缓解率）。其他一些研究尝试通过添加其他药物，如霉酚酸酯（MMF）、环孢霉素A及其他免疫抑制剂（IS），来改善一线方案GC对cGVHD的治疗反应，结果显示缓解率并无改善。

GC治疗失败后cGVHD的治疗包括：belumosudil、伊布替尼、芦可替尼、体外光疗法（ECP）、蛋白酶体抑制剂、中和细胞因子或识别免疫细胞表面分子的抗体、抗代谢药物如MMF或甲氨蝶呤，以及间充质干细胞或调节性T细胞的转移等。

国际共识推荐cGVHD的治疗方案

德国弗赖堡大学医学中心根据欧洲血液和骨髓移植协会和专家建议，对中/重度cGVHD患者给予的一线治疗方案为GC：0.5-1mg/kg（图1）。至少给予2-4周治疗后评估疗效。对于高危cGVHD患者（肠道受累症状重叠，重度cGVHD），可联合使用钙调神经磷酸酶抑制剂。根据受累器官，可对患者行局部治疗，例如：局部药膏治疗和局部紫外线治疗，当cGVHD累及眼睛时，可使用钙调神经磷酸酶抑制剂滴眼液，当cGVHD累及肺部时，可使用孟鲁司特、阿奇霉素联合吸入性GC。支持治疗也有助于减轻患者的症状负担。

当满足以下标准之一时，推荐对患者行cGVHD二线治疗：服用泼尼松（1mg/kg/d×2周）治疗时病情进展；服用泼尼松（0.5mg/kg/d×4-8周）治疗时病情稳定；泼尼松无法逐渐减量（＜0.5mg/kg/d）。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准cGVHD的二线治疗包括伊布替尼和芦可替尼。一项Ib/II期多中心临床试验评估了伊布替尼治疗一线治疗失败的cGVHD患者的疗效情况，结果显示伊布替尼治疗总体缓解率（ORR）为67%，完全缓解（CR）率为21%，部分缓解（PR）率为45%。该试验促使FDA批准伊布替尼可用于治疗至少一线系统性治疗失败的cGVHD。一项随机、开放标签、多中心III期临床试验比较了芦可替尼和最佳治疗方案（BAT）对GC治疗失败的cGVHD患者的疗效，结果显示接受芦可替尼治疗的患者24周时的ORR高于接受BAT治疗的患者。该试验促使FDA批准芦可替尼（10 mg，每日两次）可用于治疗激素耐药（SR）cGVHD。

三线治疗方案包括：belumosudil（FDA批准）、ECP、MMF、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、联合治疗（如芦可替尼+ECP）或纳入临床试验（图1）。

图1

cGVHD治疗的主要目标是减少类固醇导致的副作用，并改善某些cGVHD的治疗反应，例如，闭塞性细支气管炎综合征。为实现这些目标，必须采用新的一线疗法，以降低和缩短GC治疗时间。根据目前cGVHD的标准管理方法，临床试验结果表明伊布替尼仍将保留用于二线治疗，GC单药治疗仍然是目前cGVHD的标准一线治疗方法。