今天（6月29日），中国卒中学会第四届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2018在北京国家会议中心顺利召开。在卒中与免疫论坛上，来自首都医科大学宣武医院神经内科的董会卿教授为大家介绍了原发性中枢神经系统血管炎的诊断与治疗，医脉通小编进行了整理，与大家共享。

概念

原发性中枢神经系统血管炎（PACNS）是指局限于脑实质、脊髓和柔脑膜的中小动脉的罕见中度免疫介导的炎症性疾病。

流行病学

自然人群的PACNS发病率和患病率尚不明确，梅奥研究统计美国白人发病率约2.4/10^6。该疾病好发年龄在40-60岁，也可见于儿童，女性稍多，男女比例约0.8:1，不过不同研究报道的男女比例可能有所差异。

临床表现

PACNS的表现多样且不具有特异性。

1. 典型症状

① 头痛：为最常见的症状，形式、程度多样，常以亚急性或慢性起病；罕见雷击样头痛；

② 脑病表现：精神行为异常或认知障碍，常见于小血管病变；

③ 卒中：有脑埂塞或脑出血的局灶神经功能缺损症状及体征，多累及不同的血管，常伴脑脊液炎性改变，常见于大血管受累、造影阳性患者；

④ 短暂性脑缺血发作、视野缺损；

⑤ 癫痫发作；

⑥ 发热。

2. 非典型症状

① 视神经炎、脊髓病（主要是胸髓受累）；

② 系统性血管炎症状如体重下降、靶器官受损等罕见。

辅助检查

1. 血清学

主要目的在于排除潜在的结缔组织疾病。急性期反应物如血沉、C反应蛋白、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、狼疮抗凝物、血清补体、冷沉淀球蛋白等多正常；ESR和CRP可升高，如升高明显时应怀疑存在累及全身的感染或炎症过程。

2. 脑脊液

不具有特异性，主要用于排除感染和恶性病变。多表现为无菌性脑膜炎，2/3以上患者脑脊液的淋巴细胞数（平均<20个/ml）和蛋白（平均<120mg/dL）可见轻中度升高；活检阳性患者升高更明显，偶尔可见寡克隆区带阳性、IgG鞘内合成。

3. CT

① 1/3-2/3可显示低密度信号，敏感性较MRI低；

② 12.2%可见脑出血或蛛网膜下腔出血，多见于女性，较少见认知功能障碍、持续性神经功能缺损，病理多提示坏死性血管炎；

③ CTA多无特异性，可表现为串珠样改变；

④ PET/CT有助于颅内大血管炎的诊断并与肿瘤的鉴别，亦可监测疾病的进展变化。

4. MRI

① 90%-100%的PACNS头MRI表现异常；

② 常见同时累及皮层和皮层下的多发性硬化，多发T2、FLAIR、DWI高信号；

③ 常见位置依次为皮层下白质、深部灰质、深部白质、皮层或脑膜；

④ 10%-23%可有脑膜强化，可见血管源性水肿；

⑤ 剃度回旋MRI（SWI）可显示慢性无症状的多发斑点状出血灶；

⑥ 脊髓受累可见多发小片状均匀强化，轴位上可见后部及软脊膜小点状均匀强化；

⑦ 高清MRI可见血管壁向心性增厚及强化。

5. 血管造影（DSA、CTA）

① 敏感性40%-90%，特异性30%，阳性率约20%-40%；

② 典型表现：双侧大脑半球多发血管腔节段性狭窄、扩张，呈串珠样改变；

③ 也可表现为向心或偏心性管腔狭窄、边缘锐利的多发性闭塞；

④ 受累血管管径小于500μm时，血管造影敏感性大大降低；

⑤ 阳性也可见于放射性血管病、动脉粥样硬化、感染、血管痉挛等其他病因，故特异性不高；

⑥ 重复血管造影可用于排除可逆性脑血管收缩综合征。

病理组织分型及活检术

1.活检术

脑和脑膜活检为诊断PACNS的金标准，其可以明确诊断、除外感染及肿瘤等类似PACNS病，造成神经功能缺损的几率仅约1%。非优势侧的强化病灶为理想的活检部位，若病灶均为明确的神经功能区，可选择非病灶区活检代替。

2. 病理组织改变特点及病理分型

① 肉芽肿性血管炎：最常见，肉芽肿主要以淋巴细胞、组织细胞和浆细胞浸润为主，可见朗格汉斯细胞和巨细胞。主要特征：以血管为中心的单核细胞浸润和肉芽肿形成伴有血管壁损害。

② 淋巴细胞性血管炎：突出表现为血管周围大量淋巴细胞及少量浆细胞浸润，后期出现血管壁的扭曲和破坏，而脑实质内炎性反应并不明显。

③ 坏死性血管炎：该型病情较重，预后较差，主要累及小肌性动脉，表现为血管壁肌性炎性反应、透壁样血管坏死和内弹力层破坏，多伴有蛛网膜下腔出血。

④ β淀粉样蛋白相关性脑血管炎：常为软脑膜、皮层小血管周围巨细胞、淋巴细胞浸润性炎症、淀粉样蛋白沉积。

临床诊断标准

1. 临床标准：患者病史或临床检查提示有神经功能缺损，通过多方面评价后仍不能用其他病变解释的。

2. 影像学和组织学标准：由影像和/或病理证实的中枢神经系统血管炎性过程；

3. 排除标准：无任何证据显示有系统性血管炎，或没有任何证据显示血管炎为继发性，如梅毒性血管炎。

注：应符合以上所有条件，儿童型PACNS要求发病年龄大于1月、小于18岁。

4. 2009年Birnbaum J和Hellmann补充临床诊断标准：

① 确诊的PACNS：活检确诊的PACNS（金标准）；

② 可能的PACNS：A、缺乏活检资料；B、血管造影、MRI、脑脊液表现符合PACNS表现的患者，排除其他病因；

③ 用以排除可逆性脑血管收缩综合征。

临床病理分型

Rula A Hajj-Ali于2011年提出依据临床表现、活检病理、造影剂影像特点，提出了实用的临床病理分型：

➤ 中枢系统肉芽肿性血管炎

➤ 坏死性PACNS

➤ 淋巴细胞性的PACNS

➤ 肿块病变样PACNS

➤ β淀粉样蛋白相关性脑血管炎（ABRA）

1. 中枢系统肉芽肿性血管炎

① 见于58%的PACNS，半数可伴β-4淀粉样物质沉积；

② 表现为隐袭起病的头痛，弥漫性或局灶性神经损害；

③ 典型MRI表现为多发双侧缺血灶，DSA检查阴性；

④ 90%患者有无菌性脑膜炎，需通过脑活检排除感染、肿瘤继发的血管炎；

⑤ 活检有25%-50%的假阴性，可通过MRI异常区域靶向取材、联合脑实质软脑膜取材、开放式活检增加阳性率；

⑥ 偶见血管壁破坏导致的多发微小动脉瘤形成，随血管自身修复可自行消失。

2. 淋巴细胞性PACNS

① 主要见于造影阴性的儿童患者；

② 与肉芽肿型可有相似的临床、影像及脑脊液表现，不同点在于脑活检可见多克隆炎症细胞浸润血管壁，多以T细胞为主，少数以B细胞为主；

③ MRI可见脑室周围沿血管走形的线状强化。

3. β淀粉样蛋白相关性脑血管炎（ABRA）

① 发病较晚，更常见癫痫发作、脑膜强化、颅内出血；

② APOE ε4/ε4基因型是该病的危险因素之一；

③ 常伴血管为中心的炎性浸润，与β淀粉样蛋白的炎症反应有关；

④ 约29%ABRA表现为颅内团块样病灶，比例高于其他类型的PACNS；

⑤ 对激素治疗效果欠佳。

鉴别诊断

1. 造影阳性

➤ 可逆性脑血管收缩综合征

➤ 早发颅内动脉粥样硬化

➤ 纤维性肌发育不良

➤ 烟雾病和烟雾综合征

➤ 血管内淋巴瘤及淋巴细胞增殖性疾病

➤ 放射性血管病

可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）：

① 多见于20-40岁的年轻女性，前驱期可有抑郁、偏头痛，多急性起病，单相病程，典型表现为雷击样头痛起病、不明原因出血性卒中；

② 多有刺激血管痉挛的诱因如产后、生理刺激、血管收缩药物、含血清素的抗抑郁药及非法药物的使用等；

③ 无脑出血的RCVS脑脊液白细胞及蛋白水平多正常，是与PACNS鉴别的关键点；

④ DSA或CTA可见颅内大小血管相对一致性受累，多为向心性变细，半数可见节段性扩张，6-12周后恢复正常；

⑤ 高清核磁多无血管壁强化，MRI多见血管源性水肿及分水岭梗死，FLAIR相可见动脉高密度征；

⑥ 活检无异常发现；

⑦ 多使用血管扩张剂如钙通道阻滞剂治疗，激素可能加重病情，免疫抑制无效，临床预后较好。

2. 脑MRI阳性

➤ 脑肿瘤（如血管内淋巴瘤、脑胶质瘤病）

➤ 遗传病（如伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病、伴视网膜病-肾病-卒中的遗传性内皮细胞病HERNS）

➤ 可逆后部白质脑病

➤ Susac综合征

➤ 慢性高血压（脑微出血）

➤ 脱髓鞘疾病：多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、进行性多灶性白质脑病

3. 系统性疾病和感染

➤ 结缔组织病：神经白塞、硬皮病、结节性多动脉炎、干燥综合征、抗心磷脂抗体综合征、韦格纳氏肉芽肿、系统性红斑狼疮、克罗恩病、科-德氏病、科根化综合征、结节病性肉芽肿和血管炎、荨麻疹性低补体血症、肿瘤相关性血管炎（霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、白血病、肺癌）

➤ 感染：病毒（如带状疱疹、HIV），细菌（如结核、梅毒螺旋体、肺炎球菌），真菌（如曲霉菌、放线菌、隐球菌、组织胞浆菌）

➤ 其他：高同型半胱氨酸血症、血小板性紫癜、卟啉病

3. 多发脑栓塞

➤ 动脉粥样硬化性栓塞、心源性栓塞

➤ 亚急性细菌性心内膜炎

➤ 无菌性血栓性心内膜炎

➤ 左房粘液瘤、其他心脏肿

➤ 抗心磷脂抗体综合征、其他高凝状态

治疗

1. 一线治疗

急性期甲强龙冲击治疗1g/d，3-5天，或泼尼松1mg/kg/d口服，若有反应，可起始剂量治疗4-6周后逐渐减量，可参考以下方案：

➤ 每周减10mg，直到40mg/d

➤ 40mg/d持续1周后，日剂量每周减量5mg，直到20mg/d

➤ 20mg/d持续1周后，日剂量每周减量2.5mg，直到10mg/d

➤ 5mg/d持续2周后，日剂量每月减量1mg，直到减完

如减量过程中症状加重，可将剂量提高至之前有效的最低剂量，待症状稳定后再次尝试减量。也可使用弱毒性的免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯诱导缓解，但尚无相关证据。

2. 二线治疗

➤ 环磷酰胺150mg/d口服或每月1000mg静脉使用

➤ 口服期间每2周检查1次全血细胞计数

➤ 3-6个月后换用低毒性免疫抑制剂继续6-12个月的维持治疗

3. 三线治疗

➤ 肿瘤坏死因子拮抗剂或利妥昔单抗

➤ 使用方法：利妥昔单抗每次1g，第一次给药14日后给予第二次，共两次；或每周给药375mg/m²，使用4周，也有文献报道直接使用利妥昔单抗作为一线治疗方案

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原发性中枢系统血管炎治疗流程图

预后

➤ 预后与具体类型有关

➤ 常有缓解复发，死亡率6%-15%，多死于多次脑梗死或并发症

➤ 坏死性血管炎多快速进展、预后不良，表现为偏瘫或四肢瘫、造影示双侧多发大血管受累、MRI见累及皮层和皮层下的多发梗死

➤ 肉芽肿性预后中等，表现为认知障碍、造影阴性、MRI脑膜显著强化、活检见皮层及软脑膜小血管受累的患者预后相对较好；有癫痫发作或脑膜强化患者更易复发，可能需要更特殊的治疗方案

➤ 淋巴细胞性血管炎预后也相对较好

➤ 早期诊断并开始激素、免疫抑制治疗可明显改善预后

➤ MRI可作为检测疾病活动性的手段

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