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甲状腺眼病（thyroid eye disease，TED）是一种与甲状腺疾病密切相关的器官特异自身免疫性疾病，常继发于Graves病，位居成人眼眶疾病发病率首位[1]。TED的发病机制与免疫内分泌状态失调高度相关，但其深入的免疫调节机制仍不明晰[2]。目前这一疾病的临床诊治存在许多难点，2022年上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士团队制定首部《中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022）》，对TED的诊断、治疗提出了明确的临床管理建议，但依旧存在许多未解难题[3]。

目前TED治疗策略主要是糖皮质激素或其他生物制剂外周静脉给药发挥抗炎及免疫调控作用，但其在复杂自身免疫性疾病中的疗效依然有限，存在患者对药物反应不佳、延误疾病治疗[4,5]。近年来研究发现，外周系统的免疫异常可触发具有免疫调节作用的中枢神经系统改变[6]。其中岛叶皮质（insular cortex）作为大脑中一个关键的情绪和自主神经功能调节区域，在近期被发现存在对外周免疫反应有记忆痕迹反应的细胞，并可重新激活免疫反应，发挥对疾病的免疫调节作用[7]。

因此，探究TED患者岛叶皮质是否存在具有免疫调节功能相关的异常改变，及其与免疫内分泌状态的关联性，有助于认识TED中枢神经系统与外周免疫内分泌系统的交联关系，也可为开展TED免疫调控提供新的潜在靶点。

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士、周慧芳教授以及成都体育学院王珏副研究员在Journal of Neuroinflammation（JNI，影响因子:9.3，JCR分区:Q1，中科院:1区）在线发表了题为“The insular cortex is not insular in thyroid eye disease: neuroimaging revelations of central–peripheral system interaction”的研究论文。上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科张海扬博士、上海交通大学医学院2020级本科生刘雨婷为文章共同第一作者，同时本研究受到了上海交通大学医学院附属第九人民医院放射科的大力支持。

该研究采用神经影像学、淋巴细胞亚群分析和甲状腺功能及抗体检查等分析手段，验证了TED患者的岛叶皮质活动异常，指出免疫内分泌状态活跃的TED患者岛叶皮质功能活动显著增加，岛叶-小脑的功能连接显著失调，并且这一改变与TED外周免疫内分泌状态异常密切相关。因此，岛叶皮质可能在TED中枢-外周系统相互作用中发挥关键作用，并可能成为干预免疫调节的潜在靶点。

该研究根据疾病活动性将TED患者分为免疫内分泌状态不同的两组，总计纳入34名免疫内分泌状态活跃的TED患者（AP），30名免疫内分泌状态不活跃的TED患者（IP），和45名年龄、性别、教育程度匹配的健康对照者（HC）。为详细阐明患者的外周免疫内分泌状态，进行了甲状腺功能及抗体检查以及淋巴细胞亚群分析，探测TED的主要免疫内分泌标志物的组间差异。观察到不同免疫内分泌状态的两组患者fT3、fT4和TRAb水平存在显著差异，淋巴细胞亚群分析未发现显著差异。

对于神经影像功能磁共振（fMRI）数据，使用基于Matlab平台的DPABI 版本7.0（http://rfmri.org/DPABI）工具包进行fMRI的数据处理及低频振幅（ALFF）和功能连接（FC）分析。统计分析采用ANOVA（单尾）分别探测ALFF和FC值的组间差异。事后检验采用双样本t检验（双尾），以比较各组间差异的显著性。统计结果在全脑范围内进行多重比较校正，体素水平阈值P < 0.001及团块水平阈值P < 0.05[高斯随机场（GRF）校正]，最后将差异显著的神经影像标志物与患者的免疫内分泌状态标志物进行相关性分析。

研究发现，右侧岛叶皮质、左下顶叶和右旁中央小叶的脑功能活动在3组之间存在显著差异（图1）。与HC以及免疫内分泌状态不活跃的IP组相比，免疫内分泌状态活跃的AP组右侧岛叶皮质（INS.R）的ALFF 值显著升高，IP组的这一变化不显著。

图1. （A）ANOVA发现低频振幅有显著差异的脑区。（B-D）各脑区低频振幅值的组间比较。右旁中央小叶（right paracentral lobule，PCL.R），左下顶叶（left inferior parietal lobule，IPL.L），右岛叶皮质（right insular cortex, INS.R）

依据假设，右侧岛叶皮质被选作种子点（seed）进行FC分析。结果发现，与IP和HC相比，AP组INS.R和双侧小脑6区（分别为left cerebellum 6，CER-6.L和right cerebellum 6，CER-6.R）之间的FC值显著减低（图2 A）。体素水平全脑FC分析结果如图2 B、C所示。在视觉系统中，小脑对视觉空间感知有调节作用，尽管目前尚未充分研究TED中是否存在这一功能损害，活动期患者的岛叶-小脑连接减少可能与其常见的视觉功能障碍有关。

图2.岛叶皮质功能连接变化及组间差异。右岛叶皮质（right insular cortex, INS.R），左小脑6区（left cerebellum 6，CER-6.L）,右小脑6区（right cerebellum 6，CER-6.R）

后续开展的相关性分析也发现了TED患者的岛叶皮质神经影像标志物与免疫内分泌标志物存在显著相关性。在免疫内分泌状态活跃时，岛叶-小脑功能连接与T细胞数量呈正相关，但与fT3和fT4水平呈负相关，甲状腺活动的严重程度与岛叶皮质和小脑之间连接减少的程度成正比（图3 A-C）。在非活动性免疫内分泌状态下，岛叶皮质局部活性与T细胞和NK细胞数量相关（图3 D-E）。这两种类型的细胞参与了TED的免疫学发病机制，其波动水平反映了外周系统的异常免疫内分泌状态。在免疫应答减弱的TED患者中，岛叶皮质可能也发生了某些变化，这些变化有赖于对TED亚型免疫机制的进一步了解。相关性分析结果进一步支持了本研究的结论，即异常改变的岛叶皮质功能与TED的免疫内分泌状态密切相关。岛叶皮质可能成为TED这一自身免疫性疾病干预的靶标，尤其在传统外周免疫调节策略效果不佳的情况下发挥潜在作用。但该研究受限于样本量有限及研究的横断面性质，未来还需进一步开展多个维度的探究和验证。

图3.相关性分析结果显示神经生物标志物（脑功能指标）和免疫内分泌标志物之间的关系

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，本研究指出TED岛叶皮质活动异常主要在活动期TED中，包括皮质功能活动增加及与小脑的功能连接失调，并报道了TED岛叶皮质活动异常与外周免疫内分泌状态失调的相关性关系，指出岛叶皮质可能在 TED 的中枢-外周系统相互作用中发挥关键作用。这一发现对理解TED及其他自身免疫性疾病的中枢-外周相互作用机制具有一定意义，同时为开发TED的创新治疗策略提供了新思路。