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成人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤（Ph– ALL/LL）的治疗成功，取决于患者是否达到完全缓解（CR）及微小残留疾病（MRD）深度缓解。既往试验证明，在18-35/45岁的青少年和年轻成人患者中，现代儿童化疗方案对比于传统成人化疗方案具有一定的优越性，儿童化疗方案可使生存率达到约65%-70%，低危患者的生存率更高。培门冬酶是重要的抗白血病药物之一，显著改善了ALL儿童和年轻成人患者的预后。意大利成人血液病工作组（GIMEMA）开展了一项临床试验（LAL1913；NCT02067143），将培门冬酶添加至年轻Ph– ALL/LL化疗方案中，探索了培门冬酶改良方案在年轻成人患者中的疗效。

研究方法

该试验的纳入了年龄在18-65岁的初治Ph- ALL/LL患者。该试验纳入的患者均接受了8个疗程的化疗，在第1、2、5和6个疗程中，研究者添加了培门冬酶2000 IU/m²；对于年龄超过55岁的患者，方案中培门冬酶、环磷酰胺、伊达比星和甲氨蝶呤的剂量均有所减低。在血清转氨酶水平不超过5倍正常上限、胆红素低于3 mg/dL、淀粉酶/脂肪酶低于3倍正常上限的情况下，纳入患者预先接受氢化可的松100mg，再接受培门冬酶。

研究者依据患者的临床风险特征和MRD状态，进行危险分层，从而确定患者是否符合接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的条件。所有达到CR的患者在以下4个时间点接受骨髓MRD检测：诱导结束后第4周（TP1）、第10周（TP2）、第16周（TP3）和第22周（TP4）。

研究结果

患者临床特征
该研究最终纳入的可评估患者为203例。在所有患者（n=203）中，中位年龄为39.8岁（范围：18-65岁）；年龄>55岁的患者占19.2%；68.5%（n=139）为B细胞ALL/LL（B-ALL/LL），31.5%（n=64）为T细胞ALL/LL（T-ALL/LL）；9.8%（n=20）为骨髓原始细胞低于20%的淋巴细胞性淋巴瘤（T表型=19例；P<0.001）。对于细胞遗传学特征，16例患者存在KMT2A重排或t（11;19）易位，17例存在其他不良核型，4例检测到t（1;19）易位（TCF3:PBX1），14例检测到超二倍体。在88例可评估患者中，28例（31.8%）有Ph样基因特征。在所有患者中，56.7%（n=115）为标危，9.9%（n=20）高危，33.4%（n=68）极高危。具体临床特征见表1。

表1.所有可评估患者的临床特征

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疗效及MRD结果
中位随访时间为38.7（范围：2.2-64.2）个月，185例患者（91.1%）经过1（n=173）或2（n=12）个疗程的诱导治疗，达到CR，B-ALL/LL和T-ALL/LL患者的CR率分别为87.1%和100%（P=0.001）。在139例B-ALL/LL患者中，早期死亡和耐药的发生率分别为7.2%（n=10）和5.7%（n=7）。在难治性患者中，4例有Ph样基因特征。

在151例MRD可评估患者中，114例患者（75.5%）MRD阴性；37例MRD阳性（24.5%），其中TP2时MRD水平≥10⁻⁴为30例。标危、高危和极高危组的MRD阴性率相似；37例MRD阳性患者中，12例有Ph样基因特征。在TP1时，164例可评估患者中，56%患者的MRD水平低于10^-4（43%MRD阴性）；在TP2时，153例可评估患者中，80%低于10^-4（68%MRD阴性）；在TP3时，84%低于10^-4（68%MRD阴性）；在TP4时，95%低于10-4（84%MRD阴性）。

生存数据结果

中位总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）和无病生存期（DFS）未达到，3年预估OS率、EFS率和DFS率分别为66.7%、57.7%和63.3%，超过了该研究的主要目标—2年DFS率大于55%。意向治疗人群分析结果表明，化疗组3年DFS率74%，移植组50%（P=0.0022）。排除13例不接受缓解后治疗的患者，移植组（n=59）的3年DFS率为71%（allo-HSCT=56例；ASCT组=3例），化疗组（n=113）63%。由于移植组患者早期复发风险高，且CR后中位5.1个月才接受移植，研究者进行了时间依赖性分析，结果表明，移植组3年DFS率为75%，未移植组为26%。具体生存结果见图1。

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图1.所有患者的OS（A）、EFS（B）和DFS（C）结果；ITT分析，移植组和化疗组的DFS结果（D）；时间依赖性分析，移植组和非移植组DFS结果（E）；B-ALL/LL和T-ALL/LL患者累积死亡率和复发/难治率结果（F）

在多因素分析中，年龄≤40岁和MRD阴性与DFS较长显著相关。依据年龄和MRD状态进行分组的生存分析表明，18-40岁且MRD阴性组的3年DFS率86%，年龄＞40岁组为64%，MRD阳性组为65%，年龄＞40岁且MRD阳性组为25%。对于细胞遗传学特征，Ph样B-ALL组预后更差，3年EFS率23%，非Ph样B-ALL组为68%。具体结果见图2。2级及以上培门冬酶相关毒性事件主要发生于诱导治疗的第1个疗程期间，2例患者在该阶段死亡；后续治疗中，2级及以上培门冬酶相关毒性事件较少见。

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图2.依据MRD和年龄分组的DFS（A、B和C）和依据细胞遗传学特征分组的EFS结果（D）

研究结论

该研究表明，培门冬酶添加至年轻成人ALL化疗方案是可行的，能够提高年龄＜65岁费城染色体阴性ALL/LL患者的生存率；年龄和MRD状态对于ALL患者预后至关重要；相较于费城染色体阴性，伴Ph样基因特征的ALL患者预后显著较差，可能需要更好的治疗策略。