FLT3突变是急性髓系白血病（AML）最常见的分子生物学异常，合并FLT3-ITD突变的AML患者预后差，单纯化疗很难治愈，需要行造血干细胞移植。但移植后复发率仍较高，而复发是导致患者移植后死亡的最主要原因。临床上靶向治疗在复发/难治性（R/R）AML的治疗上愈加普及，研究显示FMS样酪氨酸激酶-3（FLT3）抑制剂吉瑞替尼能够显著改善包括既往接受过索拉非尼治疗在内的FLT3突变R/R AML的患者的缓解率，进而使得生存获益。本期，邀请南方医科大学南方医院黄芬教授分享一例FLT3突变AML患者移植后复发的治疗经过，并特邀南方医科大学南方医院刘启发教授对此病例进行点评，希望能带给大家一些启示！

病例简介

基本信息

患者，女，51岁。

辅助检查

血常规：WBC 122.81×10⁹/L，NEU 22.33×10⁹/L，MONO 87.85×10⁹/L，HGB 68g/L，PLT 26×10⁹/L

骨髓细胞形态学：原始粒细胞占9.5%，幼稚单核细胞占26.5%

病例诊断

2019年8月5日诊断为AML，t（7;11）（p15;p15），FLT3-ITD+，NUP98-HOXA11++

治疗经过

1.首次治疗达完全缓解（CR）

2019年8月8日开始予IA方案（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）诱导化疗，疗效评估为CR，微小残留病（MRD）0.34%，期间合并CRE（阴沟肠杆菌）血流感染，积极抗感染治疗后好转。

9月9日予IA方案巩固化疗，同时加用索拉非尼靶向治疗，疗效评估为CR，MRD 0.28%。

10月19日予中剂量阿糖胞苷方案巩固化疗，疗效评估为CR，MRD阴性。

2.移植后复发

2019年12月24日行单倍型造血干细胞移植，预处理方案为白消安联合氟达拉滨（BF）+司莫司汀（MeCCNU），给予抗胸腺细胞球蛋白（ATG，总量7.5mg/kg）+环孢素A（CsA）+甲氨蝶呤（MTX）+霉酚酸酯（MMF）作为移植物抗宿主病（GVHD）预防。

移植后+10天粒系造血重建，+11天巨核系造血重建。+25天复查骨髓MRD阴性，STR提示独立供者植入。

+54天加用索拉非尼维持治疗，最终于+240天停药，期间因骨髓抑制、皮疹中断治疗2周，后定期复查骨髓提示MRD阴性。

2021年04月30日骨髓涂片细胞学提示原粒占10%，红系比例明显低下，血小板形成不良，提示移植后复发。

3.经含吉瑞替尼方案治疗后，无病生存至今

复发时FLT3-ITD+，予吉瑞替尼（14d）+HVA方案（高三尖杉酯碱、维奈克拉和阿扎胞苷）+供者淋巴细胞输注（DLI）治疗后获得MRD阴性。

吉瑞替尼（14d）+HVA方案巩固2疗程，骨髓持续MRD阴性。

吉瑞替尼维持治疗（每月用药14天）3月，MRD持续阴性，生存至今。

复发后治疗期间未发生与吉瑞替尼相关的不良反应。

黄芬教授

南方医院血液科造血干细胞亚专科副主任医师

中华医学会血液学分会感染学组委员

中国女医师协会青年委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

广东省医学会血液病学分会干细胞应用学组委员

弥漫性实质性肺疾病多学科诊疗专业委员会委员

广东省女医师协会血液病专业委员会委员

中国女医师协会广东省淋巴瘤专业委员会委员

病例点评

AML是成人白血病最常见的类型，是一种进展较快、异质性较高的血液系统恶性肿瘤。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治愈大多数中、高危AML的潜在治疗手段。然而，即使进行allo-HSCT，移植后仍有较高的复发率，且与预后极差相关¹。特别是，在异基因造血干细胞移植100天后，复发成为死亡的主要原因¹。对移植后复发的AML患者，尤其是移植前后均使用索拉非尼的FLT3突变的患者而言，治疗手段非常有限。

近年来，FLT3抑制剂吉瑞替尼的出现撼动了FLT3突变R/R AML治疗方案的选择。吉瑞替尼对伴FLT3突变的R/R AML患者的有效性在ADMIRAL研究和COMMODORE研究均已被证实^2-3：Ⅲ期ADMIRAL研究显示，吉瑞替尼治疗FLT3突变R/R AML可显著延长中位总生存期（OS，9.3 vs. 5.6个月；HR: 0.64；95% CI: 0.49, 0.83；P＜0.001）；在中国以及其他亚洲国家进行的多中心Ⅲ期COMMODORE研究最新结果也显示，吉瑞替尼延长了伴FLT3突变的R/R AML患者中位OS近一倍（9.0 vs. 4.7个月；HR: 0.549；95% CI: 0.379, 0.795；P=0.00126）。而且，一项纳入了CHRYSALIS研究和ADMIRAL研究的回顾性研究显示，吉瑞替尼对既往接受过索拉非尼等FLT3抑制剂的FLT3突变R/R AML患者仍具有高达52%的有效率（42%，CHRYSALIS研究；52%，ADMIRAL研究）⁴。至于伴FLT3突变的R/R AML维持治疗疗效，GOSSAMER研究⁵同样显示，吉瑞替尼维持治疗FLT3-ITD突变R/R AML患者的中位无复发生存期（RFS）改善程度优于安慰剂组（24.02 vs. 15.84个月；HR: 0.738；95% CI: 0.407, 1.336；P=0.163）；ADMIRAL Ⅲ期随访数据⁶显示R/R AML患者移植后吉瑞替尼维持治疗，2年复发率仅为19%；另一项研究⁷证实移植后吉瑞替尼维持治疗的患者比未用吉瑞替尼维持治疗的患者中位OS显著延长（16.2 vs. 8.4个月；HR: 0.387；95% CI: 0.164, 0.915）。此外，吉瑞替尼发生3级及以上不良事件的频率较低（19.34次/年 vs. 42.44次/年），最常见的3级以上不良事件为发热性中性粒细胞减少症（45.9%）、贫血（40.7%）和血小板减少症（22.8%），安全性良好^2-7。

本病例患者为AML伴有FLT3-ITD突变，移植前给予化疗联合索拉非尼治疗取得MRD阴性，移植后给予间断索拉非尼维持治疗仍出现移植后复发，又经吉瑞替尼联合化疗诱导、巩固，吉瑞替尼维持治疗后无病生存至今。这是一个含吉瑞替尼方案治疗移植后复发FLT3-ITD突变AML的成功病例。含吉瑞替尼方案一个疗程即可清除FLT3-ITD突变，且巩固、维持治疗后持续MRD阴性，可见吉瑞替尼在诱导、巩固、维持治疗等方面均极具潜力。对于伴有FLT3突变的R/R AML患者移植后吉瑞替尼维持治疗的一项纳入356例患者的国际多中心、随机双盲Ⅲ期MORPHO研究也已开展，旨在比较接受allo-HSCT后吉瑞替尼与安慰剂在维持治疗时的有效性以及安全性。相信未来吉瑞替尼一定能在FLT3突变R/R AML全程管理中助力越来越多的患者获得更好的生存获益！

刘启发教授

南方医科大学血液病研究院院长、血液病研究所所长

南方医院血液科主任、教授、主任医师、博士生导师

亚太地区血液学会委员

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会感染学组组长

中国老年医学会血液学分会副会长

中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员

中国医师协会血液医师分会常委

广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员

广东省血液肿瘤首席专家

参考文献：

1.Wang D, Sun Z, Zhu X, et al. Blood. 2022 Aug 18:blood.2022015474.

2.Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1728-1740..

3.Wang JX, Jiang B, Li J, et al. Poster on EHA 2022 (P554).

4.Perl AE, Hosono N, Montesinos P, et al. Blood Cancer J. 2022 May 30;12(5):84.

5.Mark D. Minden, Jacob M. et, al. Cancer Res 15 June 2022; 82 (12_Supplement): CT537.

6.Perl AE, Larson RA, Podoltsev NA, et al. EHA Library. J. Levis M. 06/09/21; 325192; EP438.

7.Maeda Y, Hosono N, Yokoyama H, et al. EHA Library. E Perl A. 06/09/21; 325195; EP441.