编者按

我国是糖尿病第一人口大国，成人糖尿病患病率已高达12.8%。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）现为2型糖尿病（T2DM）患者的常用治疗选择。最近一些研究表明，GLP-1RA可能对抑郁症患者产生积极影响。但是，目前尚无系统评价或Meta分析来评估GLP-1RA对抑郁的影响。基于此，北京医院·国家老年医学中心郭立新、潘琦教授团队通过Meta分析评估了GLP-1RA对抑郁的影响，研究结果发表在The American Journal of Geriatric Psychiatry杂志^[1]。该研究结果表明，GLP-1RA治疗的患者抑郁评分变化显著降低，GLP-1RA可能是减轻人类抑郁症状的潜在治疗方法。

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研究背景和方法

GLP-1RA现为T2DM患者的常用治疗选择。与无T2DM的个体相比，T2DM患者患严重抑郁症的风险增加1.5~2.0倍^[2]，抑郁状态也会加重糖尿病及其并发症的发生和发展。GLP-1被认为是肠-胰轴中关键的肠性升糖激素，主要起源于肠道L细胞。GLP-1受体不仅存在于外周组织中，还存在于大脑的各个区域，如下丘脑、后脑和杏仁核^[3]。GLP-1及其类似物能够穿过血脑屏障，直接对人类大脑的生理功能产生影响^[4]。许多研究已经证明，GLP-1影响各种生物学途径，并且能够减少炎症反应、促进线粒体生物发生、刺激神经发生、提供神经营养效应并恢复神经元胰岛素信号传导等^[5-7]。

该Meta分析从Cochrane Library、PubMed、Embase、PsycINFO、ICTRP（国际临床试验注册平台）、ClinicalTrials.gov、CNKI、SinoMed、万方和维普数据库中进行检索，主要终点是使用GLP-1RA或对照药物治疗后抑郁评分量表得分的变化。该Meta分析共纳入5项随机对照试验和1项前瞻性队列研究，共2071例患者（图1）。纳入研究中使用的GLP-1RA包括利拉鲁肽和艾塞那肽。

图1. 研究选择流程图

研究结果

与对照治疗相比，患者接受GLP-1RA治疗后，抑郁评分从基线至终点显著降低（SMD=-0.12，95%CI：-0.21~-0.03，p_SMD<0.01，I²=0%，p_Q=0.52）（图2）。

图2. GLP-1RA对抑郁的影响

亚组分析显示，在T2DM患者中，GLP-1RA对抑郁症状的影响是一致的（SMD=-0.12，95%CI：-0.21~-0.03，p_SMD<0.01，I²=2%，p_Q=0.40）（图3）。与对照治疗相比，艾塞那肽对抑郁评分变化的影响没有统计学差异（SMD=-0.09，95%CI：-0.20~0.01，p_SMD=0.08，I²=0%，p_Q=0.70）；利拉鲁肽相较对照治疗在改善抑郁症状方面具有显著作用（SMD=-0.19，95%CI：-0.35~-0.03，p_SMD=0.02，I²=18%，p_Q=0.29）。在艾塞那肽与利拉鲁肽对抑郁症状的影响组间差异检验中，未显示出有显著差异（Chi²=1.02，df=1，p=0.31）（图4）。

图3. GLP-1RA对T2DM患者抑郁的影响

图4. 艾塞那肽和利拉鲁肽对抑郁的影响

研究结论

该Meta分析表明，GLP-1RA显著降低抑郁评分变化。GLP-1RA可能是减轻人类抑郁症状的潜在治疗方法。需要进一步进行大样本、高质量的随机对照试验来验证GLP-1RA的抗抑郁作用。此外，还需要确定新推出的GLP-1RA是否具有抗抑郁作用。

作者述评

潘琦教授

北京医院·国家老年医学中心

01

结果解读

其他降糖药物对抑郁症状的影响已在既往研究中进行了分析。在另两项Meta分析中，评估了吡格列酮和二甲双胍对抑郁症状的影响^[8,9]。结果表明，与对照治疗相比，二甲双胍对抑郁症状没有益处，而吡格列酮在改善抑郁症状方面具有积极作用^[8]。吡格列酮对抑郁症状的作用优于二甲双胍，但差异缺乏统计学意义^[9]。然而，噻唑烷二酮类药物的副作用，如个体异质性肝毒性、心力衰竭和液体潴留，限制了这些药物的使用^[10,11]。在考虑其他降糖药物之前，值得在未来的研究中探索GLP-1RA的抗抑郁作用。

02

GLP-1RA对临床实践的意义

据我们所知，这是第一项关注GLP-1RA抗抑郁作用的Meta分析。该项包含6项研究的Meta分析显示，GLP-1RA可显著改善抑郁症状；同时，在T2DM患者中，GLP-1RA显著改善抑郁症状。这些发现至关重要，为抗抑郁治疗提供了一个新的视角。

参考文献

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1. CHEN X, ZHAO P, WANG W, et al. The antidepressant effects of GLP-1 receptor agonists: A systematic review and meta‑analysis. Am J Geriatr Psychiatry. 2023.

2. WANG F, WANG S, ZONG QQ, et al. Prevalence of comorbid major depressive disorder in Type 2 diabetes: a meta-analysis of comparative and epidemiological studies. Diabet Med. 2019; 36(8): 961-969.

3. SANDOVAL DA, D'ALESSIO DA. Physiology of proglucagon peptides: role of glucagon and GLP-1 in health and disease. Physiol Rev. 2015; 95(2): 513-548.

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5. ATHAUDA D, FOLTYNIE T. The glucagon-like peptide 1 (GLP) receptor as a therapeutic target in Parkinson's disease: mechanisms of action. Drug Discov Today. 2016; 21(5): 802-818.

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9. NIBBER A, SINGH H, BURNET P, et al. Investigating the pro-cognitive and anti-depressant efficacy of metformin: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. J Affect Disord. 2022; 310: 52-59.

10. Yasmin S, Jayaprakash V. Thiazolidinediones and PPAR orchestra as antidiabetic agents: From past to present. Eur J Med Chem. 2017; 126: 879-893.

11. NESTO RW, BELL D, BONOW RO, et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. October 7, 2003. Circulation. 2003; 108(23): 2941-2948.