随着医学诊疗水平的不断进步，针对转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗手段也更加多样。全身治疗方面，除传统的放疗、化疗等模式外，靶向与免疫治疗也给mCRC患者迎来了更多的治疗选择。而对于微卫星稳定（MSS）型mCRC，免疫单药治疗疗效有限，以呋喹替尼为代表联合治疗，为MSS/pMMR（微卫星稳定/错配基因修复完整）患者提供了治疗新思路。值此呋喹替尼上市5周年之际，我们特邀邓艳红教授和陈功教授接受专访，分别解读呋喹替尼联合免疫治疗MSS/pMMR型mCRC的疗效和安全性，以及肠癌合并肝转移患者的治疗选择。

强强联手，靶免联合有望协同增效

邓艳红教授：CRC 患者依据基因组突变的情况主要分为MSI-H/dMMR型（微卫星高度不稳定/错配基因修复缺陷）和MSS/pMMR型。MSI-H/dMMR型人群约占结直肠癌总人群的5%，存在较高的肿瘤突变负荷，肿瘤微环境中有较多的免疫细胞浸润，属于典型的“热肿瘤”，对免疫治疗敏感。MSS/pMMR型CRC患者占全部CRC患者的95%以上，这类患者肿瘤周围免疫细胞水平低，免疫反应弱，属于典型的“冷肿瘤”，对免疫治疗反应较差¹⁻³。

研究发现，血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF 受体（VEGFR）抑制剂有望将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”⁴。VEGF/VEGFR具有有效的抗血管生成和免疫调节特性，可使肿瘤血运重建及产生炎性肿瘤微环境，降低血管渗透性，增加肿瘤微环境的效应免疫T细胞浸润，降低肿瘤相关免疫抑制细胞的增殖，从而有望与免疫治疗起到协同作用⁵^,⁶（图1）。呋喹替尼作为一种高选择性口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3的抑制剂，可抑制肿瘤微环境中肿瘤血管的生成，并调节免疫细胞的免疫抑制功能⁷。还可通过增加Treg（调节性T）细胞、髓系来源的抑制性细胞（MDSC）以及与肿瘤相关的巨噬细胞，来增强其抑制功能，创造促肿瘤微环境⁸。因此与PD-1联合有望协同增效⁹（图2）。

图1

呋喹替尼5mg间歇治疗组显著提高pMMR/MSS型晚期肠癌患者mOS至20个月，mPFS至6.9个月，DCR至100%。

图2 呋喹替尼联合信迪利单抗显著提高pMMR/MSS型晚期结直肠癌生存获益

“幸福组合”提示呋喹替尼联合免疫治疗安全性良好

邓艳红教授：在探索增加免疫治疗疗效的同时，药物的安全性也是需要关注的重点问题。在临床工作中，主要通过控制剂量来把控治疗方案的安全性。呋喹替尼是一种小分子TKI，具有剂量依赖性。当与免疫抑制剂联合使用时，应慎重调整剂量，通过剂量爬坡试验，以保证患者的治疗耐受。同时，为保证疗效，应尽量保障PD-1足量使用。在呋喹替尼联合信迪利单抗的“幸福组合”研究中可以看到，呋喹替尼无论3mg持续给药或5mg间歇给药，都能够给受试者带来一定的疗效和安全性，但5mg间歇给药的受试者获益更大（图3）⁹。

图3 幸福组合安全性数据

呋喹替尼联合免疫为MSS mCRC肝转移患者带来生存希望

陈功教授：mCRC三线标准治疗的药物包括瑞戈非尼、TAS-102和呋喹替尼。在三线mCRC治疗中，肝转移发病率较高，治疗困难，绝大多数的肝转移灶初始无法获得根治性切除。研究表明，对于部分最初肝转移灶无法根除的患者，经治疗后可以转化为可切除或达到NED（无疾病证据）状态¹⁰。FRESCO是首个对中国mCRC肝转移患者进行亚组分析的研究，证明呋喹替尼可显著延长晚期结直肠癌伴肝转移患者的OS及PFS¹¹。

FRESCO肝转移亚组分析：呋喹替尼显著延长肠癌肝转移患者OS和PFS

图4

为探索更优治疗方案，业内专家进行了呋喹替尼联合免疫治疗的“幸福组合”相关研究，研究结果提示呋喹替尼联合信迪利单抗有望为MSS/pMMR 型mCRC肝转移患者带来显著临床获益⁹。

总结

近年，靶向治疗与免疫治疗在结直肠癌临床治疗领域不断取得进展，随着多项研究数据的公布，可以看到小分子抗血管生成靶向药物联合免疫或可成为打破MSS型患者免疫治疗疗效不佳的关键。呋喹替尼作为中国自主研发的VEGFR抑制剂，亚组分析证实肝转移患者也能够显著获益；联合信迪利单抗在pMMR/MSS型难治性mCRC患者中亦取得一定的疗效及安全性结果，为MSS型mCRC的药物选择提供了全新的治疗思路。期待在未来能有更多的研究开展，为广大肿瘤患者带来福音。

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