原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性疾病，其特征在于血小板破坏过多和血小板生成受损导致血小板计数降低。在《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》中，ITP的一线治疗药物是糖皮质激素和静脉注射人免疫球蛋白，二线治疗优选药物是促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。然而，TPO-RA治疗无效的患者的后线治疗选择有限，考虑到不同的TPO-RA在ITP患者个体中可能具有不同的耐受性和疗效，国内外研究者探索了TPO-RA之间转换治疗的可行性。

海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类TPO⁃RA，在ITP领域的疗效与安全性已获得多项研究证实，但其能否作为其他TPO-RA治疗无效时的替代选择，是临床实践中亟需解答的问题。2022年美国血液学会（ASH）和2023年欧洲血液学会（EHA）年会上发布的有关其他TPO-RA转换为海曲泊帕的研究给我们解答了这些疑惑，对临床实践具有重大的指导作用。

TPO-RA之间的分子结构、结合位点等差异是TPO-RA转换治疗可行的基础

进入临床应用的TPO-RA主要包括肽类和非肽类两种，目前的肽类TPO-RA主要作用于TPO受体的胞外结构域，竞争内源性TPO受体结合位点^[1]，而非肽类TPO-RA通常与TPO受体的跨膜区域结合，非竞争性地激活TPO受体，从而激活下游信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成。海曲泊帕作为非肽类TPO-RA的代表药物之一，用苯并饱和碳环取代二甲苯，增强亲脂性，提高了药物疗效^[2,3]。临床前试验表明，海曲泊帕能刺激TPO受体阳性的32D-MPL细胞的增殖，抑制其凋亡，且刺激增殖的效果强于艾曲泊帕^[4]。另外，既往研究发现联苯结构可能具有肝毒性，海曲泊帕以杂环羧基取代了艾曲泊帕的联苯结构，降低了肝脏毒性^[2,3]，而且海曲泊帕的小分子、非肽类化学结构也决定了其不具有肽类TPO-RA的免疫原性^[5]。TPO-RA具有不同的分子结构、结合位点、毒性特点以及药代动力学特征^[1,6]，这些差异可能是在个体患者中观察到不同TPO-RA疗效和安全性的原因，也是TPO-RA之间进行转换治疗的基础。

一种TPO-RA无效或不耐受时可转换为其他TPO-RA治疗

在一些对TPO-RA反应不足的患者中，改用其他TPO-RA药物可能会减少血小板计数波动和/或达到血小板应答，同时提高治疗耐受性。González-Porras等人对18篇已发表研究的汇总分析表明，58% ITP患者因缺乏疗效改用另一种TPO-RA^[7]，其他原因包括患者偏好、不良事件等。既往研究^[8]显示，当因疗效不佳而改用其他TPO-RA药物时，有66%～100%对第二种药物有应答；当因患者偏好或不良反应而改用药物时，100%的患者均有应答。一项来自意大利的回顾研究显示^[9]，106/546例患者进行了TPO-RA转换，65%达到、重获或维持了短期应答，应答结局与转换顺序、性别、首次使用TPO-RA时的年龄无关。

通常而言，在进行TPO-RA转换之前，以最大推荐剂量进行4周的试验是足够的^[1]。2019年ITP的国际共识报告推荐TPO-RA转换治疗作为ITP患者的治疗新策略^[10]。《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》指出，对于一种促血小板生成药物无效或不耐受患者，更换其他促血小板生成药物或采用序贯疗法可能使患者获益^[11]。

III期试验事后分析——88.9% ITP患者转换为海曲泊帕治疗后实现应答

海曲泊帕多中心III期临床试验（NCT03222843）的事后分析评估了ITP患者从艾曲泊帕转换为海曲泊帕的应答情况^[12]。在换用海曲泊帕之前，约三分之一的患者没有获得持续应答。

结果显示，56/63例（88.9%）患者在换用海曲泊帕后，血小板计数达到或维持在50×10⁹/L以上。既往血小板计数低于30×10⁹/L的12例患者中，有8例（66.7%）获得应答（≥50×10⁹/L）。既往血小板计数在30-50×10⁹/L的9例患者中，有8例（88.9%）获得应答（如表1）。

表1 转换为海曲泊帕治疗前后的血小板计数

换用海曲泊帕治疗2周后，患者的中位血小板计数为70×10⁹/L（如图1）。另外，在换用海曲泊帕后，中位最大应答持续时间为78天，中位总应答持续时间为104天。

图1 海曲泊帕、艾曲泊帕治疗期间的血小板计数变化

研究表明，对于艾曲泊帕治疗应答欠佳的患者，换成海曲泊帕治疗仍然有效，二者之间不会产生交叉耐药。

真实世界研究——88%复发/难治性ITP患者转换为海曲泊帕治疗后实现应答

一项海曲泊帕治疗复发/难治性ITP的真实世界研究^[13]显示，8例由艾曲泊帕（既往治疗无应答）转换为海曲泊帕治疗的患者的应答率高达88%（治疗应答定义为血小板计数≥50×10⁹/L）。转换前平均血小板计数为25×10⁹/L，转换后第4、8、12周平均血小板计数分别为208×10⁹/L、171×10⁹/L、196×10⁹/L（如图2）。该结果提示，对于部分艾曲泊帕治疗无效的患者，转换为海曲泊帕治疗后仍可重新获得临床疗效。

图2 红色部分为转换为海曲泊帕（HET）治疗后的平均血小板计数变化

总结

在ITP患者中，一种TPO-RA治疗无效或不耐受的患者可以通过转换为另一种TPO-RA实现应答。作为中国自主研发的新一代TPO-RA药物，海曲泊帕用于其他TPO-RA无效时的有效性和安全性在转换用药的临床试验和真实世界研究中得到验证，有望解决对TPO-RA应答不佳ITP患者的用药难题。临床医生深入了解各类TPO-RA的特点及药物调整策略，有利于作出适当的治疗决策，帮助患者实现更多获益，助力ITP诊疗事业长远发展。