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美国东部时间11月10日，2022年美国风湿病学会年会（ACR2022）如期召开。系统性红斑狼疮（SLE）是最常见的风湿疾病之一，因此其治疗进展向来是学界关注的热点，也是历届国内外风湿领域学术会议的重点讨论内容，本次ACR2022也不例外。

下文我们将介绍ACR2022有关SLE治疗的研究进展：

➤评估贝利尤单抗治疗狼疮的“护肾”功效：减少肾脏发作、减少肾脏恶化和改善eGFR；

➤大麻素受体2激动剂JBT-101治疗狼疮的“镇痛”疗效：安全性耐受性良好，但暂未达到主要终点；

➤Atacept治疗中重度SLE：或可改善肾功能；

➤新型TYK2抑制剂deucravacitinib治疗活动性SLE：达到主要终点，SRI-4应答率显著升高，并且耐受性良好。

贝利尤单抗治疗狼疮的“护肾”功效：大型综合分析数据

贝利尤单抗是首个获批治疗SLE的生物制剂，在最初的3期SLE试验中显示改善肾脏结局。这项事后分析评估了贝利尤单抗对大型综合人群中SLE患者肾脏结局的影响。

研究方法

贝利尤单抗狼疮疗效总结（Be-SLE）事后分析评估了5项贝利尤单抗试验（BLISS-76、BLISS-52、BLISS-NEA、BLISS-SC和EMBRACE）中SLE成人患者的数据（每4周[周]采集一次；基线[BL]至第52周）。患者接受贝利尤单抗（每月10mg/kg静脉注射或每周200mg皮下注射）或安慰剂加标准治疗。评估至首次肾脏发作的时间、SELENA-SLEDAI和BILAG肾脏改善和恶化以及肾脏生物标志物变化。肾脏发作定义为以下3个因素出现≥1个：蛋白尿增加、肾功能受损、新发血尿。

研究结果

研究共纳入3086例患者（贝利尤单抗组，n=1869；安慰剂组，n=1217），大多数为女性（94.4%）；平均年龄37.0（11.64）岁；平均病程6.4（6.36）年。各组之间的基线药物使用相似。到第52周，贝利尤单抗组18.8%和安慰剂组23.7%的患者退出研究。

➤肾脏发作次数和时间

52周期间，贝利尤单抗组发生≥1次肾脏发作的患者显著少于安慰剂组（4.5%vs.6.4%；风险比[HR]0.58；95%置信区间[CI]0.42，0.78；p=0.0005）。在基线蛋白尿>0.5g/24h的患者中，贝利尤单抗组发生≥1次肾脏发作的患者同样显著少于安慰剂组。

与安慰剂组相比，贝利尤单抗组患者首次肾脏发作的中位时间缩短：118（四分位距：57，226天vs.127（85，254）天；在基线蛋白尿>0.5g/24h的患者中，这一中位时间同样缩短：92（57，222）天vs.112（57，170）天。

➤肾脏改善/恶化情况

在基线肾脏受累患者中（SELENA-SLEDAI评分＞0），52周时贝利尤单抗组肾脏改善的患者显著多于安慰剂组（53.3%vs.40.3%；p=0.0033；图1A）；基线肾脏未受累患者中（SELENA-SLEDAI评分=0），两组间肾脏恶化无显著差异（6.5%vs.7.0%；p=0.6241；图1B）。

在基线肾脏BILAG=A/B的患者中，52周时两组间肾脏改善（BILAGA评分变为B/C/D/E或从B变为C/D/E）无显著差异（58.2%vs.55.2%；p=0.5446；图1C）；在基线肾脏BILAG=B/C/D/E的患者中，52周时贝利尤单抗组患者的肾脏恶化（BILAGB/C/D/E评分变为A/B）显著少于安慰剂组（12.4%vs.19.8%；p<0.0001；图1D）。

图1 贝利尤单抗与安慰剂改善肾脏结局的对比结果

➤肾脏指标变化

52周时，贝利尤单抗组估算肾小球滤过率（eGFR）降低≥30%的患者显著少于安慰剂组（2.1%vs.3.1%；p=0.0463），而两组间血清肌酐（sCr）升高≥30%的患者比例相似（5.6%vs.5.5%；p=0.5703）。基线蛋白尿>0.5g/24h的患者中，贝利尤单抗组转变为≤0.5g/24h的患者多于PBO组（45.0%vs.33.7%）。

研究结论

在SLE患者中，贝利尤单抗相比于安慰剂观察到有利的肾脏结局，包括更少的肾脏发作、更大的肾脏改善（SELENA-SLEDAI）、更少的肾脏恶化（BILAG）和eGFR改善。

针对疼痛症状，JBT-101治疗狼疮疗效“待定”

肌肉骨骼症状在SLE中很常见，通常与需要免疫抑制治疗的衰弱性疼痛相关。JBT-101是一种非精神类、非免疫抑制的大麻素受体2激动剂，通过增加特异性促炎症消退介质的生成和减少炎症分子的生成促进炎症消退。本研究旨在是评估JBT-101治疗SLE炎性肌肉骨骼疾病的疗效和安全性。

研究方法

研究纳入符合标准的SLE患者：符合ACR分类标准、伴活动性肌肉骨骼症状（SLEDAI关节炎或BILAG-2004轻度/中度关节炎）、18-70岁、使用稳定的SLE药物且泼尼松≤10mg/d、疼痛数值评定量表（NRS）≥4分。这些患者被随机分配到安慰剂或JBT-101（10mg[低剂量]、20mg[中剂量]、40mg[高剂量]）治疗12周。每天报告NRS评分。在第1、29、57、84和113天评估疾病活动度；这些分析尚待进行。

主要终点是从第1天到第84天NRS评分的改善，使用混合效应回归模型进行分析，其中包括筛选7天平均每日疼痛NRS和纤维肌痛症状量表（FSS）评分作为协变量，以估计NRS的纵向趋势和每个治疗组的变化。分析截至研究治疗最后一天的NRS数据，但服用麻醉止痛药的时间除外。次要终点是疼痛等级，使用随访前的7天平均NRS定义：无疼痛（≤1）、轻度>1-≤3、中度（>3-≤7）、重度（>7）。

研究结果

➤疗效数据

共纳入101例随机接受治疗的患者，7天平均每日疼痛NRS=6.6，平均FSS评分为15.7。FSS评分≥13与纤维肌痛诊断一致；71.3%的患者FSS评分≥13。协变量调整后的NRS自第1天至第84天的变化估计值在组间无显著差异：安慰剂组-0.3、低剂量组-0.9、中剂量组-1.5、高剂量组-1.2（p=0.419）（图2）。

图2 疼痛NRS评分随时间的变化

第85天治疗期结束时有NRS数据的84名患者中，3名（14%）安慰剂组患者、10名（45%）低剂量组患者、8名（38%）中剂量组患者和9名（47%）高剂量组患者的疼痛与基线相比至少改善了1个疼痛等级。

➤安全性

研究过程中，未观察到4级或5级不良事件（AE）。75名患者经历了≥1个2级或3级AE：安慰组20名、低剂量组19名、中剂量组21名和高剂量组15名。5名患者经历了与治疗相关的不良事件，导致药物停药。6名受试者经历了严重的不良事件：安慰剂组2名，中剂量组3名，高剂量组1名；均与研究药物无关。

研究结论

JBT-101治疗SLE是安全的，耐受性良好。虽然预先设定的混合效应模型未发现治疗组与安慰剂组的NRS疼痛评分变化之间有显著差异，但治疗组在第84天疼痛程度改善的比例高于安慰剂组。进一步的分析，包括SLEDAI，BILAG和PGA的分析，可能会确定最有可能对JBT-101有治疗应答的患者。

Atacicept或可改善SLE患者的肾功能

Atacicept可同时抑制BAFF和APRIL的重组融合蛋白。在双盲、安慰剂对照、2期研究APRIL-SLE中，中重度SLE患者分别接受安慰剂或atacicept（75mg、150mg；每周两次持续4周，然后每周一次持续48周）治疗。主要结果显示，与安慰剂相比，atacept有预防中重度SLE患者复发的作用。本研究进行事后分析，以描述与安慰剂相比，atacicept对SLE患者肾功能的影响。

研究方法

APRIL-SLE研究排除了中重度肾小球肾炎患者，定义是有以下任一情况：尿蛋白/肌酐比值（UPCR）>1mg/mg和/或血尿或由估算肾小球滤过率（eGFR）定义的严重肾功能损害。

研究结果

安慰剂组111例患者、75mg治疗组112例患者，以及150mg治疗组62例患者完成了52周的治疗。

Atacept组患者的eGFR持续稳定，而安慰剂组的eGFR在第52周时较基线下降4.4%（图3）。Atacept组第52周时的UPCR较基线下降，而安慰剂组的较基线增加。

图3 治疗组与对照组的eGFR随时间的变化

研究结论

这项双盲、安慰剂对照的2期研究结果表明，atacept治疗中重度SLE患者有可能改善肾功能。

新型TYK2抑制剂Deucravacitinib在活动性SLE患者中的有效性和安全性

Deucravacitinib是一种口服选择性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，能抑制参与狼疮发病机制的关键细胞因子IL-23、IL-12和1型干扰素的信号传导。此前9月份，其已经获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗成人中重度斑块状银屑病。本项分析主要评估deucravacitinib在活动性SLE患者中的有效性和安全性。

研究方法

本项为期48周的2期、随机、双盲、安慰剂对照研究纳入符合条件的SLE患者：符合SLICC标准、血清学阳性（ANA、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体）、SLEDAI-2000评分≥6分、肌肉骨骼或皮肤粘膜区域评估≥1个BILAG评分A类或>2个B类。使用标准背景药物的患者以1：1：1：1随机接受安慰剂或deucravacitinib（3mg BID、6mg BID或12mg QD）治疗。口服糖皮质激素从第8-20周开始逐渐减量至7.5mg/d，从32-40周开始进一步减量。

主要终点是32周时达到SLE应答指数（SRI-4）的患者比例。48周的关键次要终点包括SRI-4、基于BILAG的复合狼疮评估（BICLA）、狼疮低疾病活动状态（LLDAS）、皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数较基线减少50%（CLASI-50），以及活动性（压痛和肿胀）关节计数较基线的变化。

研究结果

363名患者被随机分组，各治疗组的基线人口统计学和疾病特征相似，275名（76%）完成了48周的治疗。

➤疗效

32周时，与安慰剂相比，deucravacitinib 3mg BID组和6mg BID组患者SRI-4应答率均显著升高（34.4%vs.58.2%[3mg]，P=0.0006；34.4%vs.49.5%，P=0.021）；但deucravacitinib 12mg QD组的SRI-4应答率与安慰剂组无显著差异（34.4%vs.44.9%，P=0.078）。SRI-4应答在所有deucravacitinib组中均持续至48周。

48周时，与安慰剂相比，deucravacitinib 3mg BID组在BICLA、LLDAS和CLASI-50中表现出显著差异，另外两个deucravacitinib组在BICLA、LLDAS和CLASI-50和活动性关节计数方面相较于安慰剂无统计学差异，但数据均高于安慰剂（图4）。

图4 研究的主要终点和次要终点

➤安全性

Deucravacitinib组和安慰剂组的不良事件发生率、严重不良事件率和特别关注的不良事件发生率相似。最常见的deucravacitinib不良事件（≥10%）是上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛和尿路感染。未发生死亡、重大心脏事件、血栓形成事件、全身机会性感染或活动性结核病。恶性肿瘤很少见，所有组的发病率相似。未观察到血液学和实验室参数的平均水平有明显异常。

研究结论

在活动性SLE患者中，与安慰剂相比，deucravacitinib在SRI-4应答中显示出统计学差异和持续的临床疗效，并且耐受性良好。在48周的deucravacitinib治疗后，所有次要终点均已达到或有意义改善，包括SRI-4、BICLA、LLDAS、CLASI-50和活动性关节计数的变化。deucravacitinib有望成为SLE的新疗法，值得在3期试验中进一步研究。

参考文献：

1.Dall'Era M, Fava A, Henning C, et al. The Effect of Belimumab (BEL) on Kidney Outcomes in SLE: Results of a Large Integrated Analysis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2022; 74 (suppl 9). https://acrabstracts.org/abstract/the-effect-of-belimumab-bel-on-kidney-outcomes-in-sle-results-of-a-large-integrated-analysis/. Accessed November 6, 2022.

2.Mackay M, Zurier R, Kamen D, et al. A Phase 2, Double-blind, Randomized, Placebo-Controlled Multicenter Study to Evaluate Efficacy, Safety, and Tolerability of JBT-101/Lenabasum in Systemic Lupus Erythematosus, an Autoimmunity Centers of Excellence Study (ALE09) [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2022; 74 (suppl 9).

3.Isenberg D, Lin C, Kao A, et al. Effect of Atacicept on Renal Function in Patients with Systemic Lupus Erythematosus (SLE) [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2022; 74 (suppl 9). https://acrabstracts.org/abstract/effect-of-atacicept-on-renal-function-in-patients-with-systemic-lupus-erythematosus-sle/. Accessed November 7, 2022.

4.Pike M, Merrill J, Morand E,et al. Efficacy and Safety of Deucravacitinib, an Oral, Selective, Allosteric TYK2 Inhibitor, in Patients with Active Systemic Lupus Erythematosus: A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2022; 74 (suppl 9).