小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性疾病，约占所有肺癌的15%，全球每年约有25万例SCLC新发病例报告，导致至少20万例死亡¹。SCLC可分为局限期和广泛期，约三分之二的患者在诊断时已处于广泛期，恶性高，预后尤其差²。含铂化疗是ES-SCLC的传统一线标准疗法，依托泊苷+铂类最为常用，然而30余年来依托泊苷联合铂类化疗作为ES-SCLC的一线标准治疗只能给患者带来较短的生存，且化疗后有80%的患者存在残留的胸腔内疾病或快速进展。临床上迫切需要新的治疗手段来改善ES-SCLC患者的生存状态。

随着阿替利珠单抗的问世及IMpower133研究的突破性结果，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗一扫阴霾，总生存（OS）/无进展生存期（PFS）双终点的获益顺利引领ES-SCLC进入一线免疫联合化疗治疗时代。

里程碑式研究IMpower133打破治疗困境，奠定以阿替利珠单抗为基础的支柱疗法

IMpower133是一项全球、双盲、安慰剂对照的III期研究。研究纳入403例未经治疗的ES-SCLC患者，按1:1随机分配接受4个周期阿替利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗诱导治疗，之后继续使用阿替利珠单抗或安慰剂维持治疗，直到出现不可耐受的毒性、疾病进展或没有临床获益。值得一提的是，该研究采用了PFS、OS双终点设计³（图1）。

图1. IMpower133研究设计

研究结果显示，中位随访13.9个月时，阿替利珠单抗达到了OS和PFS的双终点³。一线接受阿替利珠单抗联合化疗并维持治疗的患者中位OS可达15.7个月⁴（图2）。

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图2. IMpower133研究接受一线维持治疗患者的OS曲线

IMpower133研究是30年来首个达到双终点阳性结果的免疫联合化疗用于ES-SCLC一线治疗的Ⅲ期临床研究，将ES-SCLC的治疗推到了一个新的高峰，重塑了ES-SCLC的治疗格局，为患者带来更好的生存获益。值得注意的是，即将在2023年世界肺癌大会（WCLC）上公布的IMbrella A扩展研究（入组IMpower133研究中接受长期随访分析患者）将首次报告接受一线免疫疗法的ES-SCLC患者5年生存结果！

基于IMpower133研究结果，阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂方案获得美国NCCN指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南一线优选推荐（1A证据），成为ES-SCLC一线治疗的新标准。

此外，IMpower133模式也在真实世界中得到验证，首个大规模真实世界数据补充了阿替利珠单抗在中国人群的证据5。该回顾性对照研究筛选了2019年1月-2022年4月期间在国内6家中心接受治疗的ES-SCLC患者，最终纳入225例一线接受依托泊苷+铂类(EP)±阿替利珠单抗至少一周期治疗的患者。结果显示，真实世界中阿替利珠单抗组中位PFS为7.1个月（6.5-9.0），明显高于对照组，进一步验证IMpower133研究PFS的获益结果；OS仍在随访中。

阿替利珠单抗优化临床实践之路从不停歇，联合放疗开辟ES-SCLC治疗新途径

阿替利珠单抗作为ES-SCLC突破性治疗的开创者，进行了联合放疗的多模式探索。

IMpower133模式联合同步低剂量胸部放疗

MATCH研究⁶评价了同步低剂量胸部放疗（LDRT）（15Gy/5f）一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性，共纳入56例ES-SCLC患者，接受阿替利珠单抗+顺铂/卡铂+依托泊苷共四个周期，其中第一个周期的D1-D5进行同步LDRT(15Gy/5f)，随后患者接受阿替利珠单抗维持治疗，直至出现不可接受的毒性。

中位随访14.8个月，确认的客观缓解率（ORR）达87.5%，疾病控制率（DCR）达94.6%（图3）。

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图3. MATCH研究同步LDRT患者的ORR

中位PFS为6.9个月(95% CI：5.4-9.3)，6个月PFS率 56.5%，12个月PFS率 27.7%（图4）。

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图4. MATCH研究同步LDRT患者的PFS曲线

中位OS未达到，12个月OS率 71.9%（图5）。

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图5. MATCH研究同步LDRT患者的OS曲线

在所有56例患者中分析的安全性特征与既往报告一致。中性粒细胞计数降低（60.7%）、白细胞计数降低（58.9%）和血小板计数降低（23.2%）是最常见的3-4级不良事件（AE）。仅观察到1例5级AE（感染性肺炎和肺栓塞）和 1例1级放射性肺炎。

在ES-SCLC免疫化疗时代，在IMpower133模式中添加LDRT一线治疗ES-SCLC患者，显示出优越的抗肿瘤活性、潜在的生存获益和良好的耐受性。

IMpower133模式联合同步大分割放疗

一项多中心单臂2期试验⁷纳入40例患者接受2个周期的阿替利珠单抗+顺铂/卡铂+依托泊苷（诱导期），未进展的患者接受了伴随姑息性大分割放疗（HFRT）和2个疗程的阿替利珠单抗+顺铂/卡铂+依托泊苷治疗（联合治疗期），随后患者每3周接受一次阿替利珠单抗（维持治疗期）。建议行预防性头颅照射(PCI)。接受阿替利珠单抗治疗的中位周期数为9，8名(20%)患者接受了12个周期或更久的阿替利珠单抗治疗。

研究结果显示，阿替利珠单抗联合化疗诱导中间阶段联合姑息性HFRT安全耐受，3-4级AEs发生率仅为22.5%，未观察到5级AEs。免疫相关不良事件中，只有3例患者因3级肠炎（1例患者）或 3 级肺炎（2例患者，在皮质类固醇积极治疗后康复）而停止阿替利珠单抗维持治疗（表1）。

表1. 安全性数据

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中位PFS为8.6个月，12个月时的PFS率为27.5%（图6）。研究者评估的确认的ORR（从筛选开始到入组时）显示，72.7%（32/44）患者达到部分缓解（PR），90.9%（40/44）患者达到疾病控制。入组后，经阿替利珠单抗联合化疗和放疗，肿瘤有进一步的缓解，达到最佳缓解的患者中，39例（39/40，97.5%）患者病灶缩小，25例（25/40，62.5%）患者达到PR。

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图6. PFS生存曲线

ES-SCLC一线免疫联合化疗同步HFRT具有良好的耐受性，显示出良好的临床疗效。

IMpower133模式联合胸部巩固放疗

一项单中心回顾性研究，纳入接受阿替利珠单抗/度伐利尤单抗+卡铂/顺铂+依托泊苷治疗后没有进展并接受了胸部巩固放疗（CTRT）的患者共36例，其中78%的患者接受了一线以阿替利珠单抗为基础的治疗方案8。

中位随访时间12.6个月（范围3.8-24.8），围放疗期（联合或不联合免疫维持治疗）36例患者均未出现4级或5级不良事件，仅2例（6%）患者发生3级的血小板减少（表2）。大多数不良事件可耐受且容易控制，易于处理。

表2. 围放疗期的不良事件

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中位PFS为12.8个月（95%CI, 7.5-18.1），估计1年和2年PFS率分别为53.4%和17.9%（图7）。

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图7. PFS生存曲线

未达到中位OS。估计1年和2年OS率分别为80.2%和53.3%（图8）。

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图8.OS生存曲线

该回顾性研究结果显示，ES-SCLC患者一线接受免疫化疗联合CTRT具有良好的安全性和优异的疗效。

此外，随机对照II/III期RAPTOR、II期研究TREASURE正在进行中，在一线阿替利珠单抗加化疗有效的ES-SCLC患者中前瞻性比较阿替利珠单抗维持治疗加用放疗与阿替利珠单抗单药维持治疗。期待更多以阿替利珠单抗为基础联合放疗的治疗模式研究结果的公布！

总结

基于IMpower133的突破性研究结果，阿替利珠单抗联合化疗已经成为ES-SCLC的一线优选标准治疗。阿替利珠单抗积极探索免疫+化疗+放疗等更多联合治疗模式，在安全性可靠的前提下显著提高了疗效，进阶挑战更长生存获益，持续引领ES-SCLC免疫联合治疗新纪元，推动了更长生存时代的到来。