肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在维持循环稳态中起着关键作用。RASS激活在心力衰竭、心肌肥厚、高血压和动脉粥样硬化的发生发展中扮演关键角色。在过去25年间的大规模前瞻性试验中，RAAS抑制剂在降低心血管疾病发病率和死亡率方面的重要性已得到反复证实。具有里程碑意义的试验（如HOPE、Val-HeFT和CHARM）结果显示，RAAS抑制剂可使心血管疾病和死亡风险降低11%-26%。

针对RAAS的药物治疗显著改善了心力衰竭、心肌梗死和高血压患者的临床结局。然而，这些药物会阻断血管紧张素原下游的RAAS成分，并产生代偿途径，从而限制其作为单一疗法的治疗效果。

血管紧张素原是肾素的唯一已知底物，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中所有血管紧张素肽的前体，通过血管内容积和动脉张力管理在心血管生理学和病理学中发挥关键作用。血管紧张素原单核苷酸多态性（SNPs）的研究为血管紧张素素原与高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）之间的关系提供了见解。研究发现，血管紧张素原在高血压、充血性心力衰竭和ASCVD的发展中起着直接和间接的作用。血管紧张素的少量增加可促进RAAS活性的显著增加。上游靶向血管紧张素原，或可实现对心血管疾病中RAAS的更强有力的抑制。

近年来，血管紧张素原成为心血管疾病的治疗靶点。通过抑制信使RNA（mRNA）翻译或基因编辑来减少血管紧张素原产生的反义寡核苷酸（ASO）和沉默RNA（siRNA）疗法能够在RAAS级联中直接和特异性地调节血管紧张素原。目前有两种药物正在临床试验中，用于治疗高血压和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。相关临床有：IONIS-AGT-LRx用于HFrEF患者的ASTRAAS-HF试验，用于未控制的高血压患者的ASTRAAS试验；ALN-AGT01用于轻中度高血压患者的KARDIA-1试验，等。

血管紧张素原抑制剂靶向上游RAAS可能对RAAS抑制效果不佳的患者更有效，并且具有比多药RAAS阻断更好的安全性。新开发的通过反义寡核苷酸（ASO）或siRNA技术靶向血管紧张素原的治疗方法为血管紧张素的病理学提供了新的视角，有望成为心血管疾病治疗的下一个前沿。

文献索引：Tanvir Kahlon, Samantha Carlisle, Diana Otero Mostacero, et al. Angiotensinogen: More Than its Downstream Products: Evidence From Population Studies and Novel Therapeutics. J Am Coll Cardiol HF. 2022, 10 (10): 699–713.