随着各项疫情政策逐一推进，我国疫情防控措施更加精准，社会面人员流动性逐渐提升，这也意味着全国疫情总体呈较快发展态势，新冠发病率急剧上升。血液肿瘤患者往往免疫功能较低，较健康人群更易感染COVID-19，且一旦感染，COVID-19对其原发疾病的诊断和治疗均有影响¹。

塞利尼索（商品名：希维奥^®）在治疗新冠病毒时，可有效抑制病毒增殖和促炎细胞因子释放，同时激活抗炎细胞因子释放，在部分COVID-19感染患者中显示出了一定的疗效。国际骨髓瘤基金会（IMF）推荐塞利尼索作为COVID-19的潜在治疗选择之一。此外，塞利尼索作为全球首个强效、口服的核输出蛋白抑制剂，其抗肿瘤活性较强，安全性可控。塞利尼索在发挥抗骨髓瘤作用的同时，又具有潜在治疗新冠病毒的作用，或可为多发性骨髓瘤（MM）合并COVID-19感染的患者带来治疗福音。值此之际，医脉通特邀苏州第一人民医院傅琤琤教授对塞利尼索如何双效出击，在抗瘤抗疫战役中发挥双重作用进行解读，以飨读者！

雪上加霜——新冠疫情下，MM患者未被满足的需求加倍

随着我国疫情的防控措施更为精准，更具开放性，新冠发病率急剧上升，波及面广泛，血液肿瘤患者感染新冠的风险也逐渐加剧。血液肿瘤患者基础免疫功能较低，若正在或刚接受完大剂量化疗，患者免疫缺陷状态更为严重，感染COVID-19风险增加²。由此可见，身处疫情中的血液肿瘤患者本身就面临着更为严峻的现状。

MM是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，目前尚无法被治愈，需持续进行治疗。MM患者属于免疫功能低下的人群³，研究显示，MM患者病毒感染风险较高，为普通人的10倍⁴。在预后方面，高龄、高危、肾病是MM患者感染新冠的不良预后因素⁵。MM患者感染新冠后，重症发生率是非肿瘤患者的2倍，分别为8% vs. 4%。此外，感染新冠的MM患者死亡率也显著高于非MM患者，研究统计显示，西班牙和法国MM住院感染新冠患者死亡率分别高达34%和39%（图1）^6,7。

随着中国开放对新冠疫情管控，我国MM患者面临新冠感染的风险大大增加，如何在抗肿瘤的同时，能够有效的预防COVID-19感染、降低COVID-19感染后的重症率和死亡率，对于MM患者而言至关重要。

图1. MM患者感染风险及感染新冠的预后情况

大有所为——塞利尼索凭借优越机制，具有潜在抗新冠病毒作用

在机制方面，XPO1介导的蛋白或RNA输出是病毒复制的必要条件，塞利尼索作为全球首个强效、口服的核输出蛋白抑制剂，可与XPO1结合从而抑制蛋白和RNA输出。在病毒相关免疫病理中，如在流感病毒、中东呼吸综合征冠状病毒等中观察到，涉及通过激活NF-κB （IκB）信号释放促炎细胞因子，塞利尼索可以防止IκB核输出。此外，塞利尼索可以抑制SARS-CoV-2 ORF6与IFN诱导的mRNA核输出复合物（NUP98-RAE1复合体）之间存在相互作用。因此，塞利尼索可有效抑制病毒增殖和促炎细胞因子释放，同时激活抗炎细胞因子释放，发挥潜在的抗COVID-19作用（图2）^8,9。

图2. 塞利尼索在COVID-19或其他病毒的遗传物质和蛋白质转运以及免疫应答调节中的作用

塞利尼索不仅在基础研究中展示出其有效的抗病毒能力，在临床研究中也验证了其疗效。一项II期单盲随机使用低剂量口服塞利尼索治疗重症COVID-19的临床研究显示，塞利尼索组SARS-CoV-2 PCR 转阴率为36.4%，安慰剂组为19.6%，且塞利尼索治疗COVID-19不良事件发生率与安慰剂组相当，主要血液学不良事件为低钠血症和中性粒细胞减少。

图3. 塞利尼索治疗重症COVID-19的疗效

一例真实世界病例显示出塞利尼索治疗COVID-19感染的潜在作用。一例五药暴露/三重难治的MM患者感染COVID-19后，使用羟基氯喹和阿奇霉素治疗COVID-19，患者C反应蛋白持续升高，提示病情未得到控制。随后，改为每周三次塞利尼索20mg治疗，患者体温快速持续下降，并恢复正常，同时C反应蛋白也持续下降至正常水平。

图4. 塞利尼索治疗MM合并COVID-19感染患者

潜力无限——塞利尼索可作为COVID-19的潜在治疗选择

XPO1抑制剂塞利尼索已于2021年12月正式获批用于R/R MM患者，其联合用药方案已被2022 V5版NCCN指南¹⁰、2021ESMO指南¹¹、2021 IMWG指南¹²、2022CMDA指南¹³、2022CSCO指南¹⁴、2022CACA指南¹⁵推荐用于首次复发或R/R MM患者。对于伴有不良预后因素的MM患者，塞利尼索也是其可靠的治疗选择：

➤对于老年（≥65岁）MM患者，BOSTON研究结果显示，使用XVd方案，老年患者无进展生存期（PFS）可长达21个月¹⁶；

➤对于1-3线高危MM患者，BOSTON研究结果显示，XVd方案用于高危患者，可使其PFS延长至12.9个月。无论是1个或≥2个细胞遗传学异常的患者，XVd方案治疗均可降低疾病进展或死亡的风险¹⁷；

➤对于肾功能不全MM患者，因塞利尼索不通过肾脏代谢、无需要调整剂量，亦可为其带来疗效。BOSTON研究结果显示，XVd方案治疗CrCl 40–60 mL/min患者，其PFS可达16.62个月¹⁸。

除此之外，塞利尼索具有治疗新冠病毒的机制基础，在临床试验和真实世界病例也体现出其潜在的抗COVID-19作用，IMF推荐塞利尼索作为COVID-19的潜在治疗选择之一。对于伴有MM合并COVID-19感染的患者，塞利尼索在抗肿瘤的同时发挥潜在的抗COVID-19疗效或可为患者带来更多获益。

*X：塞利尼索；V：硼替佐米；d：地塞米松

专家点评

MM作为目前无法治愈的疾病，大多患者面临着治疗选择有限，治疗效果不佳，终将走向复发难治困局等问题。自2019年底COVID-19疫情爆发后，疫苗接种无有效抗体产生的发生率高，更易感染、更高的重症率和死亡率等使MM患者面临的生存挑战变得更为严峻。因此，血液肿瘤患者亟需在抗肿瘤的过程中，有效预防新冠感染，或在感染COVID-19后，选择可有效防止重症发生，抗COVID-19的治疗对策。

于2021年上市的塞利尼索，凭借其在抗肿瘤方面的良好的疗效和安全性，已获国内外多项指南共识推荐用于首次复发或R/R MM患者。在对抗新冠病毒方面，塞利尼索可有效抑制病毒增殖和促炎细胞因子释放，同时激活抗炎细胞因子释放，具有潜在的抗COVID-19作用，IMF也推荐塞利尼索作为COVID-19的潜在治疗选择之一。塞利尼索不仅能在有效且安全的治疗MM的同时发挥潜在的抗新冠病毒作用，也能减轻患者治疗负担，是MM合并COVID-19感染患者值得考虑的治疗选择。

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傅琤琤教授

苏州大学附属第一医院血液科副主任主任医师

副教授，博士生导师

中华医学会血液分会浆细胞学组副组长

中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会委员

女医师协会靶向治疗专委会委员

女医师协会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长

江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长

中国医药教育协会血液学专业委员会主任常务委员

亚太骨髓瘤网成员

国际骨髓瘤协会成员

作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会基金。获得过教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省新技术引进奖等

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗三线以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

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