编辑：Yuna

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ASCO专家小组审查了2010年1月1日至2022年2月17日期间在PubMed 和 Cochrane 图书馆收录，关于阿片类镇痛药在癌症患者中的疗效、安全性、剂量、不良事件预防和管理等方面的31篇综述和16项随机对照研究数据。并基于此制定了临床实践建议，旨在为使用阿片类药物控制成人癌症及积极治疗引起的疼痛提供指导。

指南问题：在什么情况下应使用阿片类药物治疗成人癌痛，应如何给药，应如何预防或控制阿片类药物的不良事件？

目标人群：因癌症或积极癌症治疗引起疼痛的成年人。

目标受众：为成人癌症患者及家庭成员和护理人员提供护理或治疗的内科医生、护士、执业医师、肿瘤药剂师等。

疼痛是癌症及治疗的常见不良事件。约55% 接受积极治疗的肿瘤患者可能会出现疼痛，而晚期肿瘤患者疼痛的发生率超过66%。在大多数情况下，中重度癌症疼痛可通过现有药物（包括阿片类药物）得到有效控制。阿片类药物一直以来是癌症疼痛管理的基础用药，但临床应用仍存在较大挑战，包括缺乏指导该人群临床实践的临床研究等。阿片类较难获取的原因包括报销少、零售药店缺乏阿片类药物等。患者对药物成瘾的恐惧，服用阿片类药物的内疚感和挫败感，可能导致某些患者服用剂量低于处方剂量。多种因素综合起来都可能将患者置于无法控制的疼痛之中。

问题1：在什么情况下应该给予阿片类药物？

建议 1.1：除非有禁忌症，建议给予癌症及积极癌症治疗引起的中至重度疼痛患者阿片类药物（类型：基于循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。

建议1.2：在开始阿片类药物治疗之前，临床医生、患者和护理人员应讨论功能效果、共同期望、疼痛强度的相关目标，以及阿片类药物使用注意事项（类型：非正式共识，利大于弊；推荐强度：强）。

临床解释：

应为原发性或转移性肿瘤相关的中重度疼痛或有急性疼痛治疗并发症（例如粘膜炎）患者提供阿片类药物。在开具阿片类药物之前，应评估疼痛综合征的机制（不清楚时需要进行影像学检查）、对非阿片类镇痛药的反应（例如对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药）以及是否存在阿片类使用非药物相关危险因素，例如滥用酒精、处方药等既往史。可通过简单工具来评估。

当不再需要阿片类药物时，应停药或逐渐减量。虽然目前几乎无肿瘤人群阿片类药物逐渐减量策略的证据，但持续性非癌性疼痛逐渐减量的临床经验可指导减量策略。对于短期服用较低剂量的患者，阿片类药物剂量可快速减少，并不会引发戒断综合征。对于长期服用较高剂量阿片类药物的患者，必须缓慢减少剂量（每月5%-20%）以避免戒断综合征，同时优化非阿片类药物和非药物性疼痛的干预。

问题2：应给予患者哪些阿片类药物？

建议2.1：对于适合阿片类药物治疗的患者，临床医生可给予FDA或其他监管机构批准的任何阿片类药物以治疗疼痛（类型：基于循证，利大于弊；证据质量：中低等；推荐强度：弱）。

声明：选择合适的阿片类药物应基于药代动力学特性等因素，包括生物利用度、给药途径、半衰期、神经毒性和成本。曲马多和可待因的局限性可能使其不如其他阿片类药物更受欢迎。曲马多是一种前体药物，有与神经毒性低阈值相关剂量滴定的局限性，并且在细胞色素 P450（CYP）2D6、2B6和3A4水平上与其他药物有潜在的相互作用。可待因是一种前体药物，需要给予CYP2D6使其代谢为吗啡以达到镇痛作用。

建议2.2：在开始或换用美沙酮时，在美沙酮处方方面经验有限的临床医生应咨询姑息治疗或疼痛专家（类型：非正式共识，利大于弊；推荐强度：强）。

临床解释：

大多数使用非阿片类药物后疼痛仍未缓解的患者最初会根据需要接受速释阿片受体激动剂，例如可待因、氢可酮或羟考酮联合对乙酰氨基酚。WHO认为这些药物是阿片类药物镇痛三阶段的第2步，也是开始强效速释和缓释型阿片类药物（第3步）之前所需的步骤。但许多研究发现“第2步”无较大优势，并且最新WHO指南放弃了启用阿片类药物需要的“镇痛步骤”。但是这些药物通常耐受性良好且价格低廉，并可在短短几天内确定是否能够控制疼痛。

曲马多和可待因在剂量滴定和药物相互作用方面存在局限性。具有CYP2D6 基因多态性（在亚洲人中更常见）患者可能对可待因反应较弱。抑制或竞争 CYP2D6药物可能会降低可待因的镇痛作用。

美沙酮具有潜在的临床优势，包括效力、对神经性疼痛的疗效、压碎后作为长效药物（肠内饲管给药）、对肾功能不全患者相对安全、成本非常低。但由于其非常独特的药代动力学和药效学特性，只能由经验丰富的临床医生开具处方作为一线或二线治疗。

问题3：阿片类药物应如何启用和滴定？

建议3.1：阿片类药物的起始剂量应尽可能最低以达到可接受的镇痛效果和目标（类型：非正式共识，利大于弊；推荐强度：强）。

建议3.2：阿片类药物应以立即释放和PRN（根据需要）的形式开始，以建立有效剂量，并进行早期评估和频繁滴定（类型：非正式共识，利大于弊；推荐强度：强）。

建议3.3：对于一直在服用其他镇痛药（例如非甾体类抗炎药）的患者，如果这些药物具有额外的镇痛作用且无禁忌症，则应在开始使用阿片类药物之后继续使用这些镇痛药（类型：非正式共识，利大于弊；推荐强度：弱）。

建议3.4：使用基因检测（例如检测CYP2D6基因多态性）指导阿片类药物剂量的证据仍不足。

建议3.5：阿片类药物滴定时剂量递增的任意单一范围的研究数据仍不足。

注：一般情况下，最小剂量增加范围为25%-50%，但改变剂量时必须评估和考虑患者因素，例如虚弱、合并症和器官功能。

建议3.6：对于患有物质使用障碍的患者，临床医生应与姑息治疗、疼痛和/或物质使用障碍专家合作，以确定疼痛管理的最佳方法（类型：非正式共识，利大于弊；推荐强度：强）。

临床解释：

阿片类药物的初始剂量取决于安全性，而不是疼痛类型或强度，剂量约为每天30吗啡毫克当量（MME）。阿片类药物通常在速释型药物短疗程内根据需要确定有效剂量。在疼痛稳定情况下，通常可以在几天内确定有效剂量。FDA还推荐在开始定期服用阿片类药物之前应按需使用速释阿片类药物。一旦确定有效剂量，可考虑使用缓释阿片类药物。缓释阿片类药物应以每12或24小时口服一次，或每72小时一次（芬太尼）或每7天一次（丁丙诺啡）透皮给药。

问题4：应如何预防或管理与阿片类药物相关的不良事件？

建议4：临床医生应主动告知和给出治疗策略，以预防已知阿片类药物相关不良事件，监测不良事件发展，并在不良事件发生时进行管理（类型：非正式共识，利大于弊；推荐强度：强）。

表预防和管理常见阿片类药物引起的不良事件策略

问题5:肾或肝功能不全患者应如何调整阿片类药物的使用？

建议5.1：对于目前接受阿片类药物治疗肾功能不全的患者，如果无禁忌症，临床医生可能会换用美沙酮——因为该药物通过粪便排泄。通过尿液排泄的阿片类药物，如芬太尼、羟考酮和氢吗啡酮，应谨慎滴定并频繁监测母体药物或活性代谢物的风险或累积。除非没有选择，否则应避免在该类人群中使用吗啡、meperidine、可待因和曲马多（类型：非正式共识，利大于弊；推荐强度：强）。

建议5.2：对于接受阿片类药物治疗肾功能或肝功能损伤的患者，临床医生应经常进行临床观察和阿片类药物的剂量调整（类型：非正式共识，利大于弊；推荐强度：强）。

问题6：应该如何处理突发性疼痛？

建议6.1：在全天接受阿片类药物治疗的患者中，速释阿片类药物处方剂量应为每日常规吗啡当量日剂量的5%-20%，以应对突发性疼痛（类型：非正式共识，利大于弊；推荐强度：爆发性疼痛出具速释阿片类药物[强]，剂量[弱]）。

建议6.2：任一种特定、短效阿片类药物治疗爆发性疼痛的研究证据仍不足。

临床解释：

对于多数患者，理想的处方包括全天定期给予速释或缓释阿片类药物，以及联合剂量约为每日MME 10%（5%-20%）的速释阿片类药物应对爆发性疼痛，研究显示，通过这种联合方法可很好地控制大多数癌症患者的疼痛。

问题7：何时以及如何换用阿片类药物？

建议7：对于对给定阿片类药物剂量难以治疗的疼痛、不良事件管理不佳、后勤或成本问题或阿片类药物给药或吸收途径有困难的患者，应给予阿片类药物轮换（类型：基于循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。

参考文献：

Paice JA, Bohlke K, Barton D, Craig DS, El-Jawahri A, Hershman DL, Kong LR, Kurita GP, LeBlanc TW, Mercadante S, Novick KLM, Sedhom R, Seigel C, Stimmel J, Bruera E. Use of Opioids for Adults With Pain From Cancer or Cancer Treatment: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2022 Dec 5:JCO2202198. doi: 10.1200/JCO.22.02198. Epub ahead of print. PMID: 36469839.