编译：倒影无痕

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近日，Neurology杂志报道了一例多颅神经麻痹和软瘫患者，并给我们展示了很好的临床推理过程。本文进行了整理，希望能对大家的临床工作有所裨益。

病例概述

患者为62岁男性，既往高血压病史，因“双侧面神经麻痹1.5个月，复视及眼球运动障碍1个月”就诊。患者视力在20天内进行性恶化。除了血压（174/104 mm Hg）外余生命体征均为正常。患者神清、定向力好，能遵从指令。视力只能辨认手动。

眼底镜检查显示双侧视盘水肿伴有II级高血压性视网膜病变。瞳孔散大，对光反应迟钝。颅神经检查进一步显示双侧第三、第四、第六和第七颅神经麻痹；三叉神经（V1-V3）感觉正常；听力正常；无舌肌或上腭无力/不对称；无舌肌萎缩；胸锁乳突肌和斜方肌均为正常。上肢肌力正常，下肢肌力为3/5，腱反射消失；足底反射为屈曲性；感觉检查未见异常；Kerning征阳性。其他系统性和一般性检查均未见明显异常。

思考：

1. 可能的定位诊断是？

定位诊断

患者有双侧视神经和第七神经受累，伴双侧眼外肌麻痹，但缺乏长传导束体征。视觉障碍伴眼外肌麻痹帮助我们定位于眶尖综合征、眶上裂综合征及海绵窦综合征。累及视力可以把眶尖综合征与眶上裂和海绵窦疾病鉴别开来。

三叉神经（V1和V2分支）横穿于海绵窦侧壁，该患者的V1和V2正常。面神经受累，但通常在海绵窦或眶尖综合征中不会累及，提示广泛脑膜受累。软瘫提示脊髓膜受累引起的多发性神经根病。多发性颅神经麻痹、脑膜刺激征阳性以及下运动神经元损伤，提示弥漫性脑膜受累。

患者为老年人，免疫功能正常，亚急性病程，多发性颅神经受累伴多发性神经根病提示广泛的脑膜和脊髓膜受累。

思考：

1. 该患者的鉴别诊断有哪些？

鉴别诊断

颅神经通过颅底骨性孔道及脑膜到头部和颈部的各个部位。颅神经在整个过程中容易受到各种局部或全身性病变的损伤。类似地，脊髓神经从脊髓发出后易受各种局部或全身性疾病的影响。包括恶性肿瘤、感染、血管炎和结缔组织疾病等众多疾病均可同时影响多个颅神经和脊神经。

在我们的鉴别诊断中，我们考虑了结核性脑膜炎、结节病、结缔组织病、血管炎、真菌感染和脑膜癌。对于眼肌麻痹和腱反射消失的患者，Gillain-Barr'e综合征的Miller-Fisher变异型应首先考虑，但是其他颅神经病变的存在使得不必考虑进一步的检查。

结核性脑膜炎是一种常见的感染性疾病，可同时引起多发性颅神经麻痹和脊髓蛛网膜炎。神经影像显示弥漫性、节段性或结节性增厚，脑膜增强。脊髓实质和内源性结核瘤的信号变化也可见^[1]。

结节病是一种病因不明的全身性肉芽肿病，已被证明几乎影响到身体的每个器官系统。结节病的常见神经系统表现是颅神经麻痹、头痛和癫痫发作。面神经，单侧或更具特征性的双侧，是最常见累及的颅神经。结节病也会影响脊髓。典型的脊髓神经影像学改变包括脊髓增强、髓内肿块，神经根粘连和神经根髓鞘增粗^[2]。

血管炎也可累及多个颅神经和脊神经根。韦格纳肉芽肿病可导致颅神经麻痹并累及视神经^[3]。在血管炎中，可因供应神经根的动脉闭塞或栓塞引起多多发脊髓膜受累。毛霉菌病等真菌感染可影响多个颅神经，但脊神经根受累较少见。

通过全身性癌症侵入脑膜和脊髓膜可导致多发性颅神经麻痹以及广泛的神经根病，伴或不伴脊髓受累。如果原发性恶性肿瘤为实体肿瘤，则可因肿瘤细胞种植于软脑膜而导致癌性脑膜炎。

而淋巴瘤可导致淋巴瘤性脑膜炎，白血病可引起白血病性脑膜炎。神经影像显示软脑膜增强、蛛网膜下结节充盈缺损、马尾神经根粘连、神经根增厚和增强。乳腺癌、肺癌和黑色素瘤是3种最常见的可导致癌性脑膜炎的实体恶性肿瘤。少见的情况是，癌性脑膜炎可能是全身性恶性肿瘤的表现。

白血病和淋巴瘤性脑膜炎往往较易累及颅神经^[4]。在一项979例同时或相继发生2根或更多不同颅神经受累的病例研究中，几乎三分之一为肿瘤所致，淋巴瘤和白血病分别占10%和3%^[5]。

尽管恶性肿瘤的发病率随着年龄的增长而增加，但是老年患者的感染率和某些免疫性疾病也会随着年龄增加而增加。因此，需要一种全面评估这种状态的系统方法。同时，检查也需个体化，以避免不必要的评估和程序。

思考：

1. 需要进行哪些诊断检测？

进一步检查及诊断

1. 影像

头颅MRI显示海绵窦区双侧明显强化，延伸至眼眶顶端。脊髓MRI增强未见任何明显脊髓膜增强。胸部X光片及腹部和骨盆的超声检查，以及胸部和腹部的增强CT均未见明显异常（图1）。

图1 患者头颅MRI影像。头颅MRI增强显示海绵窦、眶尖以及相关的脑膜和脑干明显强化病灶（箭头）

2. 腰椎穿刺

患者的CSF开放压力升高（350 mm H2O）。CSF检查显示蛋白质300mg%和葡萄糖41mg%，相应的血糖为117mg%。CSF中的细胞计数为19,080（多核细胞15％、淋巴细胞10％、非典型细胞75％）（图2）。结核PCR和隐球菌乳胶凝集试验均为阴性。

图2 CSF流式检测结果。CSF流式细胞仪显示非典型淋巴样单个核细胞群

3. 血液学检查

实验室检查显示血红蛋白为14.4g/dL，总白细胞计数为200,000个细胞/mm3（n = 71%，L = 21%，E = 1%，M = 7%），血小板计数为77,000个细胞/ mm3。患者的天冬氨酸氨基转移酶水平为112 U/L、丙氨酸氨基转移酶为123 U/L和碱性磷酸酶为127.5 U/L。HIV酶联免疫吸附测定法显示非反应性。其他血液生化指标、肾功能检查、血糖、电解质和动脉血气均正常。血管炎和结缔组织疾病筛查为阴性。

4. 骨髓活检

鉴于脑脊液中存在非典型细胞，进行了骨髓检查，结果显示具有高核质比、中等细小染色质、1-2个核仁和少量细胞质的异质母细胞，提示急性淋巴细胞白血病。流式细胞术分析显示CD10、CD19、CD20、CD38和HLA-DR阳性（图3）。

图3 外周血及骨髓检查。A为外周血涂片Leishman染色（400×），显示母细胞（箭头）以及成熟细胞和正常红细胞。B为骨髓利什曼染色（630×），显示母细胞大小不一、核质比高、核深染、核仁明显及嗜碱性颗粒状细胞质。C为骨髓流式细胞点图

5. 诊断

该患者被诊断为B细胞型急性淋巴细胞白血病。CSF中白血病母细胞的存在证实了白血病性脑膜炎的诊断。

讨论

急性淋巴细胞白血病的成熟B细胞亚型经常侵入CNS。在急性淋巴细胞白血病中，CNS和外周神经系统都受到影响。中枢神经系统受累常见于成人，大约10%的成年患者可见白血病细胞软脑膜浸润。复发时软脑膜转移更常见。成人急性淋巴细胞白血病患者很大一部分出现中枢神经系统受累：5%的病例（1,508例中有77例）^[6]。

中枢神经系统白血病的特点是脑脊液中出现白血病母细胞或单个核细胞，或出现颅神经麻痹，或出现明显神经功能障碍^[7]。颅底脑膜白血病浸润通常表现为多发性颅神经麻痹^[8]。脑梗塞和静脉血栓形成，放疗后脑功能障碍和医源性脑膜炎等相对少见。中枢神经系统的受累甚至可能是无症状的，只有在CSF检查后才会发现^[9]。

在新诊断的急性淋巴细胞白血病中均应进行腰椎穿刺。在软脑膜浸润的患者中，可以在细胞学和流式细胞术的帮助下在脑脊液中发现白血病细胞。CSF分析可能会发现其他脑膜炎：隐球菌、结核、病毒和棘阿米巴脑膜脑炎。在白血病中，MRI可能显示颅内和脊髓膜增强，或占位样病变^[10]。CNS复发是一个重要问题。

对于未经治疗的软脑膜浸润患者，其存活期限为数周。脑脊液检查对于评估急性淋巴细胞白血病是否累及中枢神经系统必不可少。CSF中存在母细胞或在进行创伤性腰椎穿刺时有母细胞污染提示CNS复发。

参考文献:

[1] Garg RK, Malhotra HS, Gupta R. Spinal cord involvement in tuberculous meningitis. Spinal Cord 2015;53:649–657.

[2] Mijajlovic M, Mirkovic M, Mihailovic-Vucinic V, Aleksic V, Covickovic-Sternic N. Neurosarcoidosis: two case reports with multiple cranial nerve involvement and review of the literature. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2014;158:662–667.

[3] Adams HP Jr. Cerebral vasculitis. Handb Clin Neurol 2014;119:475–494.

[4] Murthy H, Anasetti C, Ayala E. Diagnosis and management of leukemic and lymphomatous meningitis. Cancer Control 2017;24:33–41.

[5] Keane JR. Multiple cranial nerve palsies: analysis of 979 cases. Arch Neurol 2005;62: 1714–1717.

[6] Lazarus HM, Richards SM, Chopra R, et al. Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the international ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood 2006;108:465–472.

[7] Del Principe MI, Maurillo L, Buccisano F, et al. Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia: diagnostic tools, prophylaxis, and therapy. Mediterr J Hematol Infect Dis 2014;6:e2014075.

[8] Mauermann ML. Neurologic complications of lymphoma, leukemia, and paraproteinemias. Continuum 2017;23:669–690.

[9] Kuskonmaz B, Unal S, Gumruk F, Cetin M, Tuncer AM, Gurgey A. The neurologic complications in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients excluding leukemic infiltration. Leuk Res 2006;30:537–541.

[10] Guenette JP, Tirumani SH, Keraliya AR, Shinagare AB, Ramaiya NH, Jagannathan JP. MRI findings in patients with leukemia and positive CSF cytology: a single-institution 5-year experience. AJR Am J Roentgenol 2016;207:1278–1282.

文献索引：Garg RK, Rizvi I, Malhotra HS, Mehta MM, Jain M, Goel MM, Uniyal R, Kumar N. Clinical Reasoning: A patient with multiple cranial nerve palsies and areflexic paraparesis. Neurology. 2018 Jul 24;91(4):e392-e395.