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引言：「胰岛素口腔含片」——胰岛素非注射剂型的最优解？

来自不列颠哥伦比亚大学（UBC）的研究团队开发出了一种“高负荷胰岛素纳米颗粒技术”，在大鼠模型中，利用该技术制成的「胰岛素含片」可通过颊粘膜（口含于牙龈、脸颊间）吸收进入体内，30分钟起效且药物利用度高，堪比注射剂型，有学者称该技术是实现胰岛素非注射给药途径的重要突破。

研究成果以“《通过喷雾干燥和冷冻干燥技术生产适合口腔给药的高负荷胰岛素纳米颗粒》（Production of high loading insulin nanoparticles suitable for oral delivery by spray drying and freeze drying techniques）”为题发表于Scientific reports学术期刊。

自胰岛素制剂上市以来，已挽救无数患者的生命。1型以及部分2型糖尿病患者需要终身接受胰岛素治疗，但“注射”却成了很多患者的痛苦来源。因此，其他胰岛素递送模式（如口服胰岛素、口腔给药胰岛素等）正在被广泛研究，一旦成功有可能使全世界约5亿糖尿病患者的生活质量得到显著改善。

不过，由于胰岛素属于高分子蛋白质，存在易于聚集被蛋白水解酶分解等因素，新剂型的研发一直存在较高难度。近年来，纳米颗粒制剂技术受到了糖尿病药物研发领域的关注，其可以有效地封装胰岛素并保护其不被降解，并且可靶向递送到特定人体部位。然而，纳米颗粒制剂技术也存在一些局限，主要涉及颗粒稳定性问题，如储存期间可能会发生聚集，降低胰岛素负载纳米颗粒的生物利用度；此外，还必须考虑纳米颗粒和胰岛素的聚合物基质的化学稳定性，以确保胰岛素纳米颗粒（NPs）的稳定性。

高效利用、快速起效——新技术赋能，「胰岛素含片」堪比注射剂型

胰岛素口服片剂的开发，生物利用度低和起效慢是当下面临的两个主要局限，而新技术赋能下的「胰岛素含片」有望实现双效突破。

UBC研究团队对纳米颗粒制剂技术进行了更新，开发出了放置在牙龈和脸颊之间使用的胰岛素含片，有效成分通过颊粘膜吸收进入体内。更是引人关注的是：大鼠研究发现，含片仅在半小多时后就会被完全吸收，作用可持续2~4个小时，并且胰岛素完全被输送到肝脏而没有出现消耗或分解。

图1 不同脱水胰岛素NPs的形态

（a）不含甘露醇的冻干胰岛素NPs;（b）含甘露醇的冻干胰岛素NPs;（c）不含甘露醇的喷雾干燥胰岛素NPs;（d）含甘露醇喷雾干燥胰岛素NPs;（e）不含甘露醇的冻干胰岛素NPs粉末图像;（f）含甘露醇冻干胰岛素NPs分泌图像;（g）不含甘露醇的喷雾干燥胰岛素NPs粉末图像;（h）含甘露醇喷雾干燥胰岛素NPs粉末图像。

研究人员表示，注射型的胰岛素，假设每针我们需要100IU，当前研发的胰岛素口服片剂则可能需要500IU，因为大部分都被浪费了。并且，后者往往胰岛素释放速度较慢，一般在2~4小时内释放，而快速释放型的注射胰岛素可在30~120分钟内完全释放。

与速效胰岛素注射剂型类似，「胰岛素含片」在半小时后就会被吸收，作用可以持续2到4个小时。并且药片中的胰岛素几乎100%都直接进入了肝脏。即使在给药两个小时后，也没有在大鼠胃中发现任何胰岛素。它都在肝脏中，而这是胰岛素的理想靶点——这是我们真正想看到的。

图2 脱水胰岛素NPs的保护和释放

（a）在胃蛋白酶溶液中的保护作用；（ b ）在胰蛋白酶溶液中的保护作用；（ c ）在α-胰凝乳蛋白酶溶液中的保护作用；（ d ）脱水NPs在pH=2.5溶液中被释放；（ e ）脱水NPs在pH=6.6溶液中被释放；（ f ）脱水NPs在pH=7.0溶液中被释放。

便于保存携带，成本可能更低

研究人员表示，除了对糖尿病患者具有明显的潜在好处外，正在开发中的「胰岛素含片」还可能更具有可持续性、更经济以及更高的可及性等特点。不过，这项研究还没有进入人体试验阶段，要实现这一点，还需要更多的时间、资金和合作者。

全球上千万糖尿病患者须每天多次注射胰岛素，产生的针头和注射器等大量环境废物可能无法回收并被送往填埋场，而对于口服药片来说，这点不是问题。此外，我们希望降低药物成本，「胰岛素含片」可能更容易被制造，更方便被保存和运输，最终可能会更便宜。

参考资料：Yigong Guo et al, Production of high loading insulin nanoparticles suitable for oral delivery by spray drying and freeze drying techniques, Scientific Reports（2022）.DOI：10.1038/s41598-022-13092-6