[[[expert-person]]]

靶向治疗是HER2+乳腺癌的重要治疗手段，其中曲帕双靶治疗方案的巨大成功为HER2+乳腺癌带来了“划时代”的治疗革命，推动了HER2+早期乳腺癌走向治愈时代。在近日举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，曲帕双靶新辅助到辅助治疗核心研究PEONY远期生存获益结果出炉，进一步确立了曲帕双靶在中国HER2+早期乳腺癌患者中的应用价值。对此，医脉通特别邀请到江苏省人民医院查小明教授为我们分享HER2+早期乳腺癌领域研究成果，并结合临床实践畅谈早期治疗经验和学术观点。

医脉通：HER2是乳腺癌重要的靶点和生物标志物，靶点药物的开发及应用使得HER2+早期乳腺癌的治疗目标从延缓疾病进展升级为追求早期治愈。请您谈谈HER2+早期乳腺癌是如何一步步走向治愈的？

查小明教授采访Q1

查小明教授：HER2+乳腺癌约占全部乳腺癌的20%～25%，是一类侵袭性较强的乳腺癌亚型。既往HER2+乳腺癌患者的预后较差，在以曲妥珠单抗为代表的抗HER2治疗药物逐步应用于临床之后，HER2+乳腺癌患者的生存期不断提高。早期系统治疗是乳腺癌实现治愈的关键，新辅助治疗不仅可以使不可手术的乳腺癌降期至可手术，提高保乳/保腋窝率，还可获得药敏信息，从而指导后续治疗以期改善患者预后。术后进行辅助治疗可以进一步降低患者复发和转移风险，为乳腺癌患者带来全面治愈机会。

HER2+乳腺癌早期治疗策略的发展随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗HER2治疗药物的不断问世经历了多次变革。对于早期新辅助治疗，2010年Lancet杂志发表的NOAH研究¹显示，与单独化疗相比，化疗联合曲妥珠单抗的新辅助治疗能够显著提高HER2+乳腺癌患者的病理学完全缓解（pCR）率（38% vs 19%)和3年无事件生存（EFS）率（71% vs 56%），该研究结果奠定了曲妥珠单抗在HER2+乳腺癌新辅助治疗中的地位，开启了HER2+乳腺癌新辅助治疗单靶时代。之后2012年，Lancet Oncol杂志发表了NeoSphere研究²，评估了曲帕双靶联合化疗新辅助治疗HER2+乳腺癌的疗效和安全性，结果显示曲帕双靶联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗相比，pCR率显著提高（45.8% vs 29%），耐受性无显著差异。而后NeoSphere研究的5年数据分析³发表于2016年Lancet Oncol，结果显示曲帕双靶可以带来无进展生存期（PFS）进一步的获益（86% vs 81%）。

所以，从NOAH研究¹到NeoSphere研究²⁻³，HER2+早期乳腺癌新辅助治疗从单靶时代步入了曲帕双靶治疗时代。后续，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头进行的PEONY研究进一步在亚洲人群中探索了曲帕双靶新辅助治疗的疗效和安全性。2018年，SABCS大会公布的PEONY研究⁴结果显示，曲帕双靶组的pCR率较曲妥珠单抗单靶组增加了近一倍（39.3% vs 21.8%），与NeoSphere研究¹⁻²结果一致，再次证实了曲帕双靶用于HER2+乳腺癌新辅助治疗的卓越疗效，也是更适用于亚洲人群的循证证据。

不仅是新辅助治疗，曲妥珠单抗单靶及曲帕双靶在HER2+乳腺癌辅助治疗中的作用亦不容忽视。HERA、NSABP B31、NCCTG N9831、BCIRG 006等一系列研究⁵⁻⁹均证实，曲妥珠单抗辅助治疗可显著提升HER2+早期乳腺癌患者无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。基于这些研究结果，化疗联合曲妥珠单抗已成为指南中HER2+乳腺癌辅助治疗方案的基石。曲帕双靶辅助治疗的作用也在APHINITY研究¹⁰中得到验证，中位随访6年DFS率高达90.6%，该结果是非常令人鼓舞的。目前国内外指南也推荐在高风险HER2+早期乳腺癌患者中予以曲帕双靶辅助治疗。不仅如此，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的出现为抗HER2新辅助治疗后non-pCR乳腺癌患者提供了标准的辅助治疗方案，填补了这部分患者的治疗空白。所以，随着曲妥珠单抗的广泛应用，从单靶到双靶治疗策略的演变，以及恩美曲妥珠单抗的出现，HER2+早期乳腺癌患者的预后得到极大改善，并逐步进入治愈时代。

医脉通：近日，PEONY研究更新结果在SABCS大会上公布，能否请您简要介绍一下该更新内容，并谈谈对于这些研究结果的看法？

查小明教授采访Q2

查小明教授：今年SABCS大会发布了PEONY研究最终分析结果¹¹。截至2022年3月14日，曲帕双靶组和单靶组分别有79.9%（175/219）和74.5%（82/110）的患者完成了5年随访，中位随访时间达到62.9个月。与初步分析类似，两组之间的基线人口统计学和疾病特征基本平衡。

表1 患者基线特征

结果显示，曲帕双靶组与单靶组的3年EFS率分别为88.9%和79.7%（P=0.043）；5年EFS率分别为84.8%和73.7%（P=0.027），危险比（HR）为0.53（95%可信区间[CI]=0.32，0.89）。两组的3年DFS率分别为90.1%和81.1%（P=0.043）；5年DFS率分别为86.0%和75.0%（P=0.028）（HR 0.52；95%CI=0.30，0.88）。由此可见，不管是EFS率还是DFS率，两组间均具有统计学显著差异。

图1 意向性治疗（ITT）人群中的EFS结果

图2 ITT人群中的DFS结果

此外，两组3年OS率分别为97.0%和91.0%（P=0.053）；5年OS率分别为93.9%和90.0%（P=0.26），尽管没有统计学显著差异，但两组OS曲线还是拉开的，且曲帕双靶组OS显示出更优的趋势（HR 0.53；95%CI=0.23，1.19）。

图3 ITT人群中的OS结果

在安全性方面，与单靶组相比，曲帕双靶组更容易出现任何级别的腹泻和上呼吸道感染。曲帕双靶组与单靶组的严重和≥3级不良事件（AE）的发生率相似。最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少、白细胞减少和发热性中性粒细胞减少；严重AE包括发热性中性粒细胞减少、骨髓抑制和肺炎。两组患者的死亡和左心室射血分数（LVEF）显著下降事件均较低，在任何研究期间均未发生原发性心脏事件（心力衰竭[New York heart Association III级或IV级]和显著的LVEF下降）或继发性心脏病事件。

表2 安全性结果

总体而言，在PEONY的5年随访中，曲帕双靶联合多西他赛新辅助和辅助治疗的长期疗效终点EFS和DFS的改善具有临床意义，并有良好的OS结果（尽管两组的事件数均较低）。安全性数据与已知的帕妥珠单抗安全性数据一致，除腹泻外，两组间的安全性数据大体相当。

这些研究结果进一步加强了曲帕双靶联合多西他赛新辅助和辅助治疗HER2+早期乳腺癌患者的长期临床获益，并为如何优化HER2+早期乳腺癌的策略选择提供了参考。在新辅助治疗阶段，通过曲帕双靶新辅助治疗可获得更高的pCR率；在辅助阶段，继续曲帕双靶治疗可使患者从短期获益转化至远期的生存获益。不仅如此，这项研究还证实，长期使用曲帕双靶联合多西他赛治疗安全性可控，耐受性良好。可以说，该研究结果为中国HER2+早期乳腺癌新辅助-辅助治疗中曲帕双靶方案的应用提供了强有力的循证医学证据，进一步夯实了其标准治疗地位。

此外，最近Cancers杂志发表的一项荟萃分析¹²纳入HannaH、NeoSphere、TRYPHAENA、BERENICE和KRISTINE研究，观察了HER2+早期乳腺癌患者在新辅助和辅助治疗中接受不同抗HER2治疗的长期结果有何不同。结果显示，与存在残存病灶的患者相比，抗HER2新辅助治疗后pCR患者发生EFS事件的风险更低（未校正风险比[HR]=0.35；95%CI:0.27–0.46）。而且，pCR患者的EFS比存在残存病灶患者更长。无论pCR状态如何，在校正基线因素后，相比H→H组（新辅助和辅助治疗均使用曲妥珠单抗）和PH→H组（新辅助治疗使用曲帕双靶，辅助治疗仅使用曲妥珠单抗），PH→PH组（新辅助和辅助治疗均使用曲帕双靶）患者的EFS事件风险降低更大（HR=0.36；95%CI:0.26–0.49；HR = 0.67; 95% CI: 0.47–0.96）。此外，PH→PH组患者乳腺癌复发的风险最低。该荟萃分析表明，HER2+早期乳腺癌患者在新辅助抗HER2治疗后获得pCR患者较non-pCR患者的复发风险更低。然而，复发仍会发生，支持继续抗HER2辅助治疗。在新辅助和辅助治疗中，当治疗策略均为曲帕双靶时，临床获益最大，复发率最低。该荟萃分析为pCR后继续进行PH辅助治疗提供了强有力的证据支持。今年CSCO乳腺癌诊疗指南也对新辅助治疗后HER2阳性患者的辅助治疗建议进行了更新，不管新辅助抗HER2治疗使用曲妥珠单抗单靶还是曲帕双靶治疗，达到pCR的患者均推荐继续使用曲帕双靶治疗。

医脉通：新辅助及辅助治疗也是晚期临床研究成功的乳腺癌药物攻坚的目标。目前酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体药物偶联物（ADC）均在早期新辅助有所尝试，您对此如何看待，这是否会改变您对早期乳腺癌患者的治疗策略？

查小明教授采访Q3

查小明教授：我们知道，抗HER2治疗针对肿瘤细胞表面HER2抗原发挥作用，但不同抗HER2治疗药物的作用机制各有不同。曲妥珠单抗不仅能通过阻止表皮生长因子的信号传导来抑制肿瘤细胞生长，还可介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）直接杀伤肿瘤细胞。小分子TKI药物则通过抑制酪氨酸残基磷酸化阻断下游信号通路，进而抑制肿瘤生长。ADC是通过连接子将单克隆抗体和细胞毒药物偶联起来的新型制剂，兼具抗体的高特异性和细胞毒药物的高抗肿瘤活性。尽管HER2+早期乳腺癌新辅助治疗格局日益丰富，但曲帕双靶的基石地位仍是不可撼动的。NeoSphere研究²⁻³拉开了HER2+早期乳腺癌曲帕双靶新辅助治疗时代的帷幕，后续PEONY、TRYPHAENA、BERENICE、TRAIN-2等众多III期临床试验⁴^,¹³⁻¹⁵进一步奠定了曲帕双靶治疗的基石地位。国内外指南也推荐，曲帕双靶是HER2+乳腺癌新辅助治疗的标准方案。曲帕双靶联合化疗不仅带来HER2+乳腺癌pCR的提高，还可以带来EFS、OS等长期获益。

近年来，小分子TKI在新辅助治疗的研究取得了一定进展。NeoALTTO研究¹⁶对TKI拉帕替尼联合曲妥珠单抗的“双靶”新辅助治疗早期HER2+乳腺癌进行了初步探索，尽管联合治疗组相比曲妥珠单抗组显著提高了pCR率（46.8% vs 27.6%），但却未能带来EFS和OS获益（3年EFS率：84% vs 76%；3年OS率：95% vs 90%）。该研究结果提示，pCR的获益并非都能转化为长期获益，新辅助的获益并非都能延续到辅助阶段的获益。此外，复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授牵头的PHEDRA研究¹⁷对吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助治疗HER2+乳腺癌进行了探索，结果显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗作为新辅助治疗方案，pCR率获益明显，显著高于安慰剂组（41％ vs 22％）；吡咯替尼组和安慰剂组的≥3级不良事件（AE）发生率分别为71.3%和37.3%，其中腹泻较为常见，最严重为3级腹泻，主要发生在第一周期，发生率分别为38.2%和3.4%。该研究表明，吡咯替尼联合曲妥珠单抗的双靶策略可以取得较好的pCR疗效，但EFS和OS数据仍需进一步验证，而且毒副作用的增加也是临床需要克服的问题。

恩美曲妥珠单抗、T-Dxd 等ADC药物也在HER2+早期乳腺癌新辅助治疗中有所尝试。瑞典PREDIX研究¹⁸观察了曲帕双靶 vs T-DM1新辅助治疗HER2+乳腺癌的疗效，结果显示两组pCR率相当（45.5% vs 43.9%）。DESTINY-Breast11研究¹⁹在高危HER2+早期乳腺癌患者中比较了DS8201单药或DS8201-THP vs. ddAC-THP新辅助治疗的疗效和安全性，目前该研究正在进行中。

除上述探索外，以曲帕双靶皮下制剂为代表的新型给药方式的优化也取得了实质性的进展。FeDeriCa研究²⁰已经证实，曲帕双靶皮下制剂的药代动力学、疗效和安全性与曲帕双靶静脉输注相当。相比曲帕双靶静脉输注，皮下制剂给药的创伤更小，给药方式更为简单、便捷，给药时间仅5-8分钟，显著节约患者治疗时间，提升患者在早期治疗阶段的用药体验。尤其在新冠疫情常态化防控的大环境下，曲帕双靶皮下制剂为患者和医生提供了更加安全有效、灵活便捷的新选择。最近，曲帕双靶皮下制剂的上市申请已获得CDE受理，期待该皮下制剂尽早在中国上市，让HER2+早期乳腺癌患者实现早期治愈的同时进一步提升生活质量。

总体而言，我们可以看到，从曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，到小分子TKI药物以及ADC药物，甚至是曲帕双靶皮下制剂给药方式的优化，抗HER2治疗策略越来越丰富，然而科学家们探索的脚步从未止步。随着治疗的精准化、个体化发展，预计在未来HER2阳性乳腺癌是最可能达到治愈的分型，在豁免手术的情况下，通过抗HER2治疗联合放疗巩固的方案就可使患者达到治愈和长期生存的结果。

查小明教授采访完整版

参考文献：

1. Gianni L, et al. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):377-84.

2. Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.

3. Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):791-800.

4. Shao Z, et al. SABCS 2018. Abstract P6-17-17.

5. Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3): 236-44.

6. Cameron D, et al. Lancet. 2017;389(10075):1195-1205.

7. Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2011;29(34):4491-4497.

8. Perez EA, et al J Clin Oncol. 2011 Sep 1;29(25):3366-73.

9. Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011;365(14):1273-1283.

10. Piccart M, et al. SABCS 2019. Abstract GS1-04.

11. Zhimin Shao, et al. SABCS 2022. Abstract PD18-03.

12. Swain SM, et al. Cancers (Basel). 2022 Oct 15;14(20):5051.

13. Schneeweiss A, et al. Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2278-84.

14. Swain SM, et al. Ann Oncol. 2018 Mar 1;29(3):646-653.

15. van Ramshorst MS, et al. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1630-1640.

16. de Azambuja E, et al. Lancet Oncol. 2014 Sep;15(10):1137-46.

17. Jiong Wu, et al. SABCS 2021. Abstract PD8-08.

18. Jonas C, et al. ASCO 2019. Abstract 501.

19. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05113251?term=DESTINY-Breast11&draw=2&rank=1

20. Tan AR, et al. SABCS 2019. Abstract PD4-07.