3.0时代，抗凝可以做到既有效又安全。

2019年正值RE-LY研究发布十周年。十年前，RE-LY研究结果的公布，标志着针对心房颤动（房颤）相关脑卒中的全新、更安全的治疗选择诞生。这也是五十多年来，人类首次研发出的一种新型口服抗凝药，与此前的治疗方法相比，更安全、更有效。

11月16日，由勃林格殷格翰主办的“房颤抗凝新时代暨 RE-LY研究发布十周年高峰论坛”于南京市盛大揭幕，吸引了国内心血管领域众多专家学者前来学习与分享，带我们回顾了RE-LY的在房颤抗凝中的划时代意义，以及房颤相关脑卒中的抗凝治疗展望。

房颤抗凝，从1.0时代到2.0时代

目前，全球房颤患者数量巨大，中国35岁以上人群的房颤患病率为1.14%。而SPAF使致残率、致死率和复发率分别升高74%、119%和61%之多。

香港大学深圳医院姚启恒教授指出：“由于人口基数非常大，所以中国可以说是一个房颤患者大国。而RE-LY研究中，中国亚组结果与整体人群一致，这对中国患者来说着实是个好消息。”

在过去相当长的一段时间里，房颤抗凝治疗的核心药物是以华法林为代表的维生素Ｋ拮抗剂（VKAs）。荟萃分析结果表明，华法林较阿司匹林显著降低了房颤相关脑卒中风险达38%。

华法林的应用也因此揭开了房颤抗凝1.0时代的序幕。

然而，来自阜外医院的杨艳敏教授认为，这还远远不够：“尽管华法林在长达半个世纪的临床应用中‘一枝独秀’，但也逐渐暴露出了其局限性，比如抗凝治疗个体差异大、药物和食物相互作用、治疗窗窄，甚至在一定程度上增加了出血风险。这一切使得临床上的许多其他需求没有得到满足，所以我们需要进一步探索更加有效、精准并且安全的药物。”

2009年，以达比加群为代表的非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC）可以说应运而生，这类药物的问世为多年来踌躇不前的房颤抗凝治疗带来曙光，正式标志着房颤患者脑卒中预防新纪元的开启，房颤抗凝治疗跃入2.0时代。

RE-LY研究的发表继续打破房颤抗凝治疗旧思路，为NOAC在抗凝治疗方面的有效性及安全性提供了坚实证据，并促进了多个权威指南的更新，并为房颤患者安全有效的抗凝指明方向。

首个被批准上市的NOAC，引领房颤抗凝2.0时代

作为一项长期抗凝治疗的随机评价研究，RE-LY研究的目的是比较房颤患者应用NOAC—达比加群和VKA——华法林，预防房颤相关脑卒中的疗效与安全性。

研究显示，与华法林相比，达比加群150 mg显著降低脑卒中/全身性栓塞发生风险，而达比加群110 mg显著降低大出血、颅内出血发生风险，显著改善了房颤患者的临床结局。

此外，中国人民解放军总医院郭豫涛教授还提到：“现有大量真实世界研究证据，比如韩国和日本关于达比加群和华法林在降低胃肠道出血、大出血风险方面的比较研究，以及中国关于两者在降低颅内出血风险方面的观察性研究，皆证明前者的安全性优于后者。”

即使是在后续长达6.7年的随访中，RE-LY ABLE研究仍证实，达比加群持续显示出良好的疗效与安全性。

房颤相关脑卒中预防需要长时间抗凝，如果药物更加简洁、安全，也就更能够保证患者的依从性。达比加群作为一种直接的凝血酶抑制剂，可以迅速起效，又因为无需经细胞色素P450代谢，减少了种族间差异，同时也不容易受其他药物和食物的影响。可以说，达比加群的药理学特性克服了华法林的一系列不足。

基于充分的有效性及安全性，达比加群在多个国家作为首个被批准上市的NOAC，引领房颤抗凝2.0时代。RE-LY研究后十年，NOAC使用比例逐年增加、脑卒中发病率逐渐降低、房颤患者平均年度医疗费用也呈降低趋势。

回顾RE-LY研究公布这十年来的历程，研究人员经历诸多阻碍，终于看着达比加群从“襁褓中的婴儿”成长为引领新型抗凝药物时代的先驱。

而此后，研究人员还进行了一系列后续探索，抗凝药逆转剂就是其中较为重要的探索之一。

出血风险曾是NOAC的应用难题，现已被顺利攻破

多项真实世界研究一致表明，达比加群与VKAs或其他NOACs相比具有相似或更好的安全性（如大出血风险）。但RE-LY研究公布之前的很长一段时间以及公布之后的几年内，临床工作中仍尚存NOAC逆转剂缺失的问题亟待解决。

那么，NOAC逆转剂有何重要的临床价值？

房颤患者通常需要终身抗凝治疗，一旦服用NOAC时发生某些紧急情况，如跌倒后发生骨折、颅内出血、需进行紧急手术等，就需要紧急逆转NOAC的抗凝作用，为患者能够及时接受手术提供支持。

然而，这其中还存在矛盾之处。

来自南京医科大学第一附属医院的单其俊教授提到：“2017年HRS、EHRA等各类房颤消融术专家共识声明指出，导管消融围手术期应不停用NOAC抗凝药物。因为若消融围手术期或术中不积极抗凝或直接停药，即使手术成功，也会增加患者发生脑卒中和因栓塞而发生认知功能障碍的风险。”

也就是说，抗凝药物及其逆转剂对患者来说缺一不可。

因此，在NOAC突出的疗效与安全性的基础上，如果能够成功研发其特异性拮抗剂，将为NOAC使用提供强有力的保障，增强临床医生和患者对此类新药的信心，并提高非瓣膜病房颤患者接受脑卒中预防抗凝治疗的比例，为临床预后带来深远获益。

NOAC与其拮抗剂双剑合璧，房颤抗凝跃进3.0新时代

3年前，达比加群的特异性逆转剂—依达赛珠单抗问世，为解决上述难题实现重大突破，2019年3月，也在中国成功上市，推动房颤抗凝治疗迈入3.0时代。

RE-VERSE AD是一项在接近临床实践的研究中评估依达赛珠单抗的Ⅲ期临床研究。其结果表明，依达赛珠单抗在大出血、急诊手术或操作患者、胃肠道出血患者中均持续逆转达比加群的抗凝活性，且其发挥作用不受肾功能影响。

中国医科大学附属第一医院于波教授言简意赅地总结了依达赛珠单抗的三大优势：“一是依达赛珠单抗是一种单克隆抗人源化Fab片段，不会发生过敏反应；二是该药物能够1：1特异性作用于达比加群，快速、有效、持续地逆转达比加群的抗凝作用，且不与凝血系统的其它成分发生相互作用；三是其对达比加群的亲和力比达比加群对凝血酶的亲和力高350倍，与达比加群不可逆结合。”

在此次“房颤抗凝新时代暨RE-LY研究发布十周年高峰论坛”上，来自南昌大学第二附属医院的陈琦教授还带来了一系列依达赛珠单抗临床应用案例，并分享了使用经验。临床实践证明，依达赛珠单抗作为唯一在中国获批的特异性逆转剂，可在数分钟内完全逆转抗凝作用，持续时间达24小时。

依托安全有效的抗凝作用，及其特异性逆转剂依达赛珠单抗使用简便、易于获得的优势，达比加群如虎添翼，被各大权威指南推荐为房颤抗凝优先选用的药物。

至此，达比加群及其逆转剂依达赛珠单抗双剑合璧，作为临床工作中的利刃，在房颤抗凝3.0时代大显身手。既斩杀房颤血栓于萌芽中，又为突发状况提供后备力量，帮助广大房颤患者取得长足获益。

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