每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

本期弥题

复发或难治性（R/R）DLBCL患者从二线标准治疗中获得长期治愈的可能性仅约10%。新药时代，不适合移植的R/R DLBCL患者可选择的治疗方案依然十分有限，这部分患者应如何优化治疗？CAR-T细胞疗法作为二线治疗是万全之策吗？创新ADC药物Pola能否雪中送炭？

星解专家

不适合移植R/R DLBCL患者，迫切需要有效二线治疗

作为淋巴瘤领域免疫化疗时代的开创者，原研利妥昔单抗（R）为DLBCL治疗带来了革命性的变化，其联合化疗用于一线治疗可以治愈大约50-60%的初治DLBCL患者，但是仍然有大约40%-50%的患者未能获得缓解或获得完全缓解（CR）后复发。

仅10%能从HDC-ASCT二线标准治疗中治愈

一直以来，大剂量挽救性化疗序贯自体造血干细胞移植（HDC-ASCT）都是DLBCL首次复发患者的二线标准治疗，能够显著延长患者的生存时间，然而R/R DLBCL患者能从二线标准治疗中获得长期治愈的可能性仅约10%^1,2。在真实世界中，高达半数患者由于高龄、合并症、器官功能等原因不能耐受大剂量含铂化疗，从而无法接受ASCT³。此外，移植前挽救治疗是否达到CR是影响移植效果的关键，但是常规挽救R化疗方案的CR率不足30%^4-8，即使是适合ASCT的患者，仍约半数患者对于挽救性治疗甚至没有应答，最终导致不能接受移植，因此造成这一比例过低^9,10。

图1 常用挽救化疗方案的CR率

尚无标准治疗，CAR-T治疗仍有近半数患者出现早期进展

在过去，绝大多数不适合移植的患者只能接受化学免疫治疗方案的姑息治疗，例如利妥昔单抗联合吉西他滨和奥沙利铂（R-GemOx）或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案。然而，这些疗法通常对不适合移植的R/R DLBCL疗效有限，无法诱导持久的缓解¹¹，结局往往不佳，因此这部分患者代表了严重未满足的需求。

在新药时代，不适合移植的R/R DLBCL患者可选择的治疗方案依然十分有限，目前尚无公认的标准二线治疗，即便是“三度”挑战大B细胞淋巴瘤二线治疗的CAR-T细胞疗法同样存在不足，近半数（49%）的患者在输注后的首月治疗失败，出现早期进展，结外病灶≥2处、乳酸脱氢酶（LDH）升高、肿瘤负荷（TMTV）是早期进展的关键因素¹²。

解锁弥雾，Pola为不适合移植R/R DLBCL保驾护航

为探索更有效的治疗手段，研究者对现有姑息治疗方案进行对比，一项基于SEER医疗数据库、纳入439例患者的真实世界数据证明¹³，BR和R-GemOx两种方案在R/R DLBCL人群中疗效相似且安全性可控，患者群体具有相似的生存获益。

图2 BR组和R-GemOx组的OS对比

近年来随着新药的不断涌现，ADC药物在DLBCL领域备受关注。全球首个靶向CD79b的ADC药物Pola联合BR（Pola-BR）在GO29365研究展现了令人欣喜的疗效^14,15。与BR组相比，Pola-BR组可显著提高不适合移植的R/R DLBCL患者的CR率（40.0% vs 17.5%；P=0.026）和最佳CR率（57.5% vs 20%）。中位随访22.3个月后，Pola-BR在BR的基础上进一步延长了患者的无进展生存期（PFS，9.5个月 vs 3.7个月；P<0.001）和总生存期（OS，12.4个月 vs 4.7个月；P=0.002），并降低58%的死亡风险。

图3 Pola-BR与BR的CR率与最佳CR率

基于GO29365的研究结果，Pola分别获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的突破性疗法、优先药物以及孤儿药资格认定，并于2019年06月获FDA加速批准，其联合方案Pola-BR可应用于R/R DLBCL成人患者的治疗。Pola-BR方案相继被美国国家癌症综合网（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南纳入治疗推荐。

图4 Pola的发展历程

为探索Pola联合R-GemOx（Pola-R-GemOx）方案能否进一步改善患者的生存结局，2020年研究者开展的POLARGO研究初步显示¹⁶，该方案在R/R DLBCL患者中安全可耐受，未出现5级不良事件（AE）、导致停药的AE或≥3级周围神经病变。67%患者经Pola-R-GemOx治疗后达到较深缓解并顺利接受CAR-T治疗或移植。相信未来更多研究结果的公布，会为更多Pola联合方案在R/R DLBCL领域的探索提供更多证据。

突破瓶颈，Pola扭转不适合移植R/R DLBCL的治疗困局

作为临床试验的延伸，真实世界研究（RWD）将面临更为严峻的考验。在RWD中，尽管患者疾病状况更差，如患者既往治疗的线数更多、身体状态更差，Pola仍保持着优势地位。

图5 Pola在各国的RWD数据

一项希腊RWD证实，不适合移植的R/R DLBCL患者经Pola-(B)R治疗后有望接受移植¹⁷。该RWD回顾性分析了49例R/R DLBCL患者经Pola-BR治疗后的疗效。结果显示，治疗结束时患者总体缓解率（ORR）达35%，CR率为20%，提示R/R DLBCL患者可通过Pola-BR方案达到深度缓解。近40%因对前线治疗不敏感无法接受移植的R/R DLBCL患者，经Pola-BR治疗后可转变为适合移植，为更多患者带来治愈的曙光。

有效桥接，Pola为CAR-T治疗赋能

2022版《CAR-T细胞治疗恶性血液肿瘤及免疫靶向治疗相关感染管理指南》中，靶向治疗被纳入CAR-T细胞疗法的桥接治疗优选。基于Pola在众多临床试验和真实世界数据中的优异表现，考虑将Pola方案作为CAR-T治疗前的桥接方案，以提高CAR-T治疗的成功率。

Pola联合方案可作为CAR-T治疗前有效的桥接治疗

一项旨在评估Pola-BR在真实世界环境中的疗效的德国RWD结果显示¹⁸，在接受CAR-T治疗的患者中，Pola联合方案作为CAR-T桥接治疗的成功率达51.2%，患者12个月OS率近60%。

图6 德国RWD的CAR-T桥接队列OS率

另一项英国RWD也评估了Pola‐BR方案作为CAR-T桥接治疗的疗效¹⁹，在40例接受Pola-BR作为桥接治疗的R/R DLBCL患者中，CR率达近20%，患者进行CAR-T治疗的成功率高达78%。

图7 德国和英国RWD的CAR-T桥接队列数据

长江后浪推前浪，Pola作为免疫靶向治疗时代的后起之秀，不仅能提高不适合移植R/R DLBCL患者的缓解深度，延长生存期，同时使部分不适合移植的患者转化为适合移植，拥有更多的治疗选择，还能桥接CAR-T治疗并提高治疗的成功率，达到“1+1＞2”的效果，未来可期。

星解语录

中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授：Pola是全球首个获批用于DLBCL的ADC药物，基于其在GO29365研究中的出色表现，Pola获FDA以及EMA批准上市，至今已在全球各个地区积累了大量的真实世界应用经验，进一步验证了Pola治疗R/R DLBCL的疗效与安全性。对于不适合移植的R/R DLBCL，CAR-T治疗是一种全新的治疗方式，但早期进展的风险较高，特别是肿瘤负荷大的患者，通过有效桥接治疗可降低患者的早期进展风险，靶向CD79b的ADC药物Pola是一个不错的桥接治疗选择。期待未来Pola在中国上市后，造福更多R/R DLBCL患者。

黄慧强教授

主任医师博士生导师

中山大学肿瘤防治中心-大内科副主任

中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

CSCO甲状腺癌专委会主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委

广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委

中国抗癌协会第二届血液病转化医学专业委员会常务委员

参考文献：

1.Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:498–505

2.Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:4184–90

3.Matasar MJ. J Natl Compr Canc Netw 2021;19(11.5):1327–30.

4.Sauter CS, Matasar MJ, Meikle J, et al. Blood. 2015;125:2579–2581

5.Armand P, Welch S, Kim HT, et al. Br J Haematol. 2013;160:608–617.

6.Girouard C, et al. Ann Oncol. 1997;8(7):675-680.

7.Crump M, et al. J Clin Oncol. 2014 Nov 1;32(31):3490-6.

8.Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol. 2010;28(27):4184-4190.

9.Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:4184–90

10.Crump M, et al. J Clin Oncol 2014;32:3490–6

11.Frontzek F, et al.. Ther Adv Hematol. 2022;13:20406207221103321.

12.Vercellino L, et al. Blood Adv. 2020;4(22):5607-5615.

13.Felipe Castro, et al.. Blood 2020; 136 (Supplement 1): 41–42.

14.Sehn LH, et al. ASH2020. Abstract P3020

15.Sehn LH, et al. Blood Adv. 2022 Jan 25;6(2):533-543

16.Andrew McMillan, et al. EHA2022.Abstract P1189

17.Dimou M, et al. Hematological oncology vol.39,3(2021):336-348.

18. Liebers N, et al. Blood Adv. 2021 Jul 13;5(13):2707-2716.

19.M Northend, et al. 2021 ICML Abstract 174