多发性骨髓瘤（MM）是第三大常见的血液系统恶性肿瘤，在临床上容易复发，目前仍无法治愈。而免疫调节药物（IMiD）的引入可以说是显著改善MM患者预后的一个重要里程碑。研究表明，IMiD主要通过结合CRL4 E3泛素连接酶（CRL4CRBN）复合物的底物受体蛋白Cereblon，改变其底物的特性，从而导致骨髓瘤细胞存活所必需的蛋白质的泛素化和蛋白酶体降解，发挥其抗骨髓瘤活性。随着IMiD的成功，许多学者针对使用CRL4CRBN复合物的活性治疗MM的可能性进行了进一步探索。

近几年，MM治疗领域涌现了很多“新角色”，Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD）就是其中之一，这是新一代具有更广泛生物活性的IMiD。在近期召开的2023年国际骨髓瘤大会（IMS）上，首次公布了新型口服CELMoD药物Mezigdomide（MEZI）单药治疗复发难治性MM（RRMM）的研究结果，医脉通有幸邀请到哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授针对CELMoD治疗MM的研究现状进行点评。

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马军教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

Mezigdomide（MEZI）是一种新型口服CELMoD药物，与免疫调节剂（IMiD）相比，其抗骨髓瘤作用更强。临床前研究中，MEZI单药对MM细胞显示出强大的抗肿瘤活性，可能具有作为单药治疗的潜力（对于不愿意或不适合使用糖皮质激素的患者）。

CC-92480-MM-001是一项评估MEZI单药或MEZI联合地塞米松治疗RRMM的I/II期临床研究（NCT03374085，图1A），此次IMS大会报告了剂量递增队列中MEZI单药治疗RRMM患者的安全性和疗效数据。

研究方法

I期剂量递增队列MEZI单药组入组了既往接受过≥3线治疗，且末次抗骨髓瘤治疗后≤60天出现疾病进展的RRMM患者，MEZI起始剂量为0.6mg，可递增至0.8mg和1.0mg，如果患者对0.6mg不耐受，则允许将剂量降至0.4mg（图1B）。在剂量限制性毒性（DLT）评估期间（第1周期），禁止应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。主要终点为安全性、药代动力学（PK）/药效学（PD）以及确定最大耐受剂量（MTD）和推荐2期剂量（RP2D），疗效为探索性终点。

图1

研究结果

截止至2023年7月6日，17例患者分为2个剂量组接受MEZI治疗（0.6mg组 12例，0.4mg组 5例）。患者中位年龄为69岁（范围：50-76岁）（表1）。中位既往治疗线数为5（范围：3-10），包括造血干细胞移植治疗（70.6%）。14例（82.4%）患者为三重难治性MM（表2）。

表1

表2

0.4mg和0.6mg组，患者的中位随访时间分别为3.7个月和5.8个月，中位治疗持续时间分别为13.1周和19.0周（表3）。停止治疗的主要原因为出现疾病进展，0.4mg和0.6mg组分别有4/5例（80.0%）和7/12例（58.3%）患者出现疾病进展。0.6mg组有2例（11.8%）患者数据截止时仍在治疗，3例（25.0%）患者需要减低剂量。

表3

疗效

0.6mg组患者获得持续缓解（图2），总缓解率（ORR）为50.0%（6/12），其中2例患者获得非常好的部分缓解（VGPR），4例患者获得部分缓解（PR）（图3）。0.4mg组没有（0/5）患者获得缓解。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。0.4mg和0.6mg组，患者中位无进展生存期（PFS）分别为2.8个月（95% CI，1.9-4.6个月）和5.7个月（95% CI，2.4个月-未获得）。

图2

图3

药效学

0.4mg和0.6mg组，MEZI单药治疗均具有药效学活性，能够促进靶向底物降解、T细胞增殖和外周B细胞减少（图4）。与0.4mg组相比，0.6mg组MEZI单药治疗具有更好的药效学效果。

图4

安全性

0.4mg和0.6mg组，分别有5/5例（100%）患者和11/12例（91.7%）患者发生3/4级治疗期不良事件（TEAE）（表4）。最常见的血液学3/4级TEAEs为中性粒细胞减少症、贫血和白细胞减少症。3/17例患者发生3-4级感染，其他非血液学3-4级TEAE的发生率较低。分别有12例（70.6%）和3例（17.6%）患者因TEAE而发生MEZI剂量中断和减少。没有患者因TEAE停用MEZI。15例可评估患者中，1例患者发生DLT（因中性粒细胞持续减少超过5天）。

表4

研究结论

对于既往接受过多线治疗的RRMM患者，0.6mg剂量MEZI单药治疗的ORR与MEZI联合地塞米松方案相似（50.0% vs. 40.6%）。通过剂量调整，MEZI可耐受，严重非血液学毒性发生率相对较低，中性粒细胞减少常见但可控。在非随机异质性人群中，MEZI具有药效学活性，未出现新的安全信号。数据截止时，0.6mg剂量是安全的，未来可能会探索更高剂量。MEZI的初步安全性、有效性和药效学特征数据支持其在MM领域作为一种减少糖皮质激素用量的方案，并值得进一步研究。

专家点评

多发性骨髓瘤（MM）目前仍然无法完全治愈，免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂联合抗CD38单抗是标准治疗方案，但接受这些治疗的患者仍会发生复发/难治，且患者的缓解期越来越短，三重难治性MM患者的预后极差。因此，需要毒性作用有限、易于给药和不同作用机制的替代治疗来解决难治性疾病的耐药性。

Mezigdomide是一种新型口服cereblon E3泛素连接酶调节剂，可以实现造血细胞发育和分化中的关键转录因子Ikaros和Aiolos的快速、有效和深度降解，与免疫调节剂相比在MM的临床前模型中具有更强效的抗增殖和抗肿瘤活性，被称为下一代免疫调节剂。已有相关体外试验结果显示，Mezigdomide与地塞米松和其他MM治疗药物联合使用时具有显著的协同效应。临床研究显示，Mezigdomide+地塞米松在三重难治性MM患者(ORR 40.6%)中显示出有意义的临床活性，包括既往B细胞成熟抗原(BCMA)靶向治疗(ORR 50.0%)和髓外浆细胞瘤(ORR 30.0%)患者。

针对E3连接酶的药物研发方兴未艾，本次报告的Mezigdomide单药治疗RRMM的研究结果让我们看到了cereblon E3连接酶调节剂的更多可能以及成为MM现有和新治疗方法的骨干药物的潜力。希望CC-92480-MM-001拓展队列能够尽快推进，早日为cereblon E3连接酶调节剂在MM中的应用提供更多循证依据，从而尽早惠及MM患者。除此之外，cereblon E3连接酶调节剂在非霍奇金淋巴瘤等疾病领域也有相应探索，应用前景极其广阔，值得大家持续关注。