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研究背景

在起源于B细胞的非霍奇金淋巴瘤中，套细胞淋巴瘤（MCL）是罕见且具有异质性的一种亚型，其特征是染色体易位t（11;14）（q13;q32）导致细胞周期蛋白D1的过表达。MCL患者的临床特点存在区域特征；亚洲人群中位发病年龄为59-60岁，低于欧美地区；中国小样本研究表明，MCL发病率为2.6%-6.3%。

虽然目前尚无MCL标准的治疗指南，但公认的年轻fit患者的治疗方案为，包含大剂量阿糖胞苷的化学免疫疗法联合自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗和利妥昔单抗维持治疗；老年unfit患者通常接受化学免疫疗法和利妥昔单抗维持治疗。但亚洲各国家和地区对MCL治疗意见并不统一，而且亚洲缺乏特异性的MCL治疗数据。因此，北京大学第三医院景红梅教授团队开展了一项时间跨度为20年的多中心回顾性研究，重点关注了MCL中国患者的临床特征、治疗模式和预后情况。

研究方法

该回顾性研究纳入了于1999年4月-2019年12月期间、就诊于中国19家综合医院的MCL患者。中位随访时间48.0个月。该研究收集的MCL患者临床特征包括性别、年龄、是否存在B症状、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分、Ann Arbor分期、是否存在结外疾病、是否为母细胞样型或多形性变型、Ki-67指数、血细胞计数、乳酸脱氢酶（LDH）水平和β2微球蛋白水平。该研究中MCL危险分层基于简易MCL国际预后评分系统（MIPI）评分和结合Ki-67指数的联合MIPI预后评分系统（MIPI-c）评分。

研究结果

患者临床特征

该研究最终纳入693例MCL患者，其中534例为男性（77.1%），男女比例为3.36:1。MCL患者的确诊中位年龄为60.0岁（25-88岁），其中478例（69.0%）为年轻患者（确诊年龄＜65岁），215例（31.0%）为老年患者（确诊年龄≥65岁）。与年轻亚组相比，老年亚组中高ECOG体能状态评分（p<0.001）、结外受累（p=0.003）、骨髓受累（p=0.004）和高水平LDH（p=0.044）的MCL患者比例较高。表1总结了所有患者的临床特征。

表1.所有患者的临床特征

不同治疗方案的疗效数据分析结果

所有患者（n=693）一线治疗均为化疗，但治疗方案不统一。312例（45.0%）MCL患者一线治疗方案为CHOP/CHOP样±R方案（环磷酰胺[C]+多柔比星[H]+长春新碱[O]+泼尼松[P]±利妥昔单抗[R]）；222例（32.0%）为包含大剂量阿糖胞苷化疗方案，其中154例（22.2%）为CHOP/DHAP±R方案（DHAP：地塞米松+阿糖胞苷+铂类），45例（6.5%）为剂量调整的hyper CVAD±R方案（hyper CVAD：环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松），23例（3.3%）为大剂量阿糖胞苷+R方案；44例（6.3%）为VR-CAP方案（硼替佐米+利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+泼尼松）；30例（4.3%）为BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）；少部分患者接受了其他方案治疗。80例患者（11.5%）接受了ASCT巩固治疗；309例患者（44.6%）接受了维持治疗。

所有患者（n=693）初始治疗后的总缓解率（ORR）为85.0%，其中完全缓解（CR）率为46.6%，部分缓解（PR）率为38.4%。不同一线治疗方案的疗效对比分析表明，包含大剂量阿糖胞苷化疗方案的ORR和CR率显著优于其他方案组（ORR：92.4% vs 81.5%，p<0.001；OS：68.6% vs 36.2%，p<0.001）。

生存数据分析结果

所有患者（n=693）的3年和5年无进展生存（PFS）率分别为51.5%和30.9%，3年和5年总生存（OS）率分别为78.6%和65.0%。多因素分析表明，MIPI-c评分为低中危/低危、包含大剂量阿糖胞苷化疗方案、ASCT巩固治疗、一线治疗后达到CR/PR和接受维持治疗与更好的PFS相关；ki-67指数≥50%、B症状、MIPI-c评分为高中危/高危、化疗方案不包含大剂量阿糖胞苷、未接受维持治疗、初治后疾病稳定（SD）/疾病进展（PD）、复发/难治状态是OS的独立预后因素。

在所有患者中，含大剂量阿糖胞苷方案组（强化组）与不含大剂量阿糖胞苷组（非强化组）的PFS和OS有显著差异，5年PFS率和OS率分别为48.9% vs 24.0%（p<0.001）和81.7% vs 57.0%（p<0.001）；在年轻（＜65岁）患者亚组中，强化组和非强化组的PFS和OS也有显著差异，5年PFS和OS分别为50.4% vs 27.3%（p<0.001）和83.2% vs 67.5%（p<0.001）；具体结果如图1。

图1.所有患者接受不同治疗方案的PFS（A）和OS（B）结果；年轻患者接受不同治疗方案的PFS（C）和OS（D）结果

接受ASCT巩固治疗组（ASCT组，n=80）和未接受ASCT巩固治疗组（非ASCT组）的PFS和OS存在显著差异，5年PFS率分别为68.8%和25.3%（p<0.001），5年OS率分别为87.3%和61.7%（p<0.001）。在接受不含大剂量阿糖胞苷治疗方案的患者中， ASCT组（n=29）和非ASCT（n=441）组的PFS和OS也存在显著差异，5年PFS和5年OS率分别为66.0% vs 20.3%（p<0.001）和78.1% vs 55.4%（p=0.012）。在接受含大剂量阿糖胞苷治疗方案的患者中， ASCT组（n=51）和非ASCT组（n=172）的5年PFS和5年OS率分别为68.5% vs 42.1%（p=0.004）和90.4% vs 78.8%（p=0.11）。具体生存结果如图2。

图2. 所有患者中ASCT组和非ASCT组的PFS（A）和OS（B）结果；接受含大剂量阿糖胞苷方案的患者中，ASCT组和非ASCT组的PFS（C）和OS（D）结果；接受不含大剂量阿糖胞苷方案的患者中，ASCT组和非ASCT组的PFS（E）和OS（F）结果

接受维持治疗组和未接受维持治疗组的5年PFS和5年OS率分别为53.6% vs 17.2%（p<0.001）和82.7% vs 52.9%（p<0.001）。不同维持治疗方案组之间的PFS和OS无显著差异。

研究结论

该研究描述了20年间MCL中国患者的治疗数据和人口统计学特征，揭示了初始大剂量阿糖胞苷治疗和ASCT能使年轻中国患者的生存显著获益，并且证实了维持治疗在MCL治疗中的价值。