侵袭性大B细胞淋巴瘤（LBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的最常见亚型，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）。R-CHOP方案显著改善了LBCL患者的远期预后，然而约20%-50%的患者预后仍不佳。

总代谢肿瘤体积（TMTV）是结内和结外所有病变代谢体积的累加，可以反应确诊时患者的肿瘤负荷。既往研究报道，确诊时高TMTV与患者生存结局较差相关。循环游离DNA（cfDNA）是指存在于体液中的细胞外DNA片段。肿瘤细胞凋亡导致循环肿瘤DNA（ctDNA）升高，因此癌症患者体内cfDNA的浓度较高。随着技术进步，下一代测序（NGS）和PCR能够检测ctDNA中的体细胞变异。已有研究证明，淋巴瘤确诊时的ctDNA载量高与预后较差相关。基于此，有研究者评估了基线TMTV与ctDNA载量在初诊侵袭性LBCL患者中的预后价值。

研究方法

该观察性单中心研究的患者纳入标准为：年龄≥18岁；初治LBCL，包括DLBCL-非特指型（NOS），双打击（DH）或三打击（TH）或非特指型HGBL和PMBCL；可接受以蒽环类药物为基础的化疗+抗CD20单克隆抗体的一线治疗；有可用于cfDNA分析的确诊时的血液样本。该研究也纳入了低级别NHL转化为LBCL的初治患者，以及HIV血清学阳性的患者。研究者通过NGS技术检测cfDNA，以计算ctDNA载量。

研究结果

01、患者临床特征

该研究纳入了2017年5月-2020年12月的112例初治LBCL患者。87例患者为DLBCL-NOS，17例为HGBL，5例为PMBCL，2例为富含T细胞的B细胞淋巴瘤，1例为血管内DLBCL。28例（25%）患者为低级别淋巴瘤转化而来的LBCL。所有患者的中位年龄为67岁。依据Ann Arbor分期，93例（83%）患者为III/IV期。61例（54%）患者的IPI评分为3-5。接受R-CHOP和R-CHOP-like方案的患者分别为83例（74%）和11例（10%）。所有患者的具体临床特征如表1所示。

表1.所有患者（n=112）的临床特征

02、基线ctDNA载量和总代谢肿瘤体积与预后的关系

中位随访时间为17（3-44）个月。在所有患者（n=112）中，102例患者可获取确诊时的TMTV结果。102例患者的中位基线TMTV为501mL（4–5151mL）。基线TMTV临界值为200mL，这一临界值为评估基线TMTV与PFS之间相关性的最佳临界值。在单因素分析中，与基线TMTV低的患者相比，高基线TMTV（>200mL，n=69）的患者的1年PFS率显著降低（64% vs 97%，p=0.002，HR=4.6[95%CI：1.6–13.2]）。在R-CHOP-like亚组中，高基线TMTV与较差的1年PFS率显著相关（p=0.001，HR=7.49[95%CI:3.47–16.17]）。cfDNA样本的平均覆盖深度为518UMI（177×−1500×）。在所有患者（n=112）中，95例（85%）患者检测到至少1种突变。每例样本的非同义突变中位数为7（0-30），TP53、PIM1和KMT2D是最常见的突变基因。基线ctDNA载量的中位值为3.15 log hGE/mL（1.4–5.0 log hGE/mL）。ctDNA临界值为3.57 log hGE/mL，这是分析基线ctDNA载量与PFS之间相关性的最佳临界值。在单因素分析中，与基线ctDNA载量低的患者相比，ctDNA载量高（>3.57 log hGE/mL，n=28）的患者的1年PFS率显著降低（44% vs 83%，p<0.001，HR=3.1[95%CI：1.6–6.1]）。在R-CHOP-like亚组中，基线ctDNA载量高与较差的1年PFS率显著相关（p<0.001，HR=3.12[95%CI：1.31–7.42]）。依据基线TMTV和基线ctDNA载量分组的患者的PFS结果如图1所示。

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图1.基线TMTV（A）和基线ctDNA载量（B）与PFS的关系

基线ctDNA载量与TMTV之间存在显著的相关性（p<0.001）。研究者结合基线TMTV和ctDNA载量，发现三组患者的PFS预后明显不同：基线TMTV和ctDNA载量均高于临界值的患者（n=28）的1年PFS率低于两个值不一致的患者（n=41；ctDNA低而基线TMTV高）或两个值均低于临界值的患者（n=33），三组的1年预估PFS率分别为44%、78%和97%（P<0.001），具体结果如图2所示。将TMTV和ctDNA作为组合变量纳入多因素分析中，结果表明IPI评分和组织学亚型与PFS显著相关。

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图2.基线ctDNA载量联合基线TMTV与患者PFS的关系

研究结论

该研究表明，基线ctDNA载量结合基线TMTV有助于改善侵袭性LBCL患者的危险分层，能够更好、更早地识别极高危患者，使这些患者可以更早的从新型疗法（如CAR-T细胞治疗、双特异性抗体）中获益。