精神分裂症的发病机制尚不明确，炎症可能在其中发挥了重要作用。荟萃分析显示，相比于健康对照，慢性精神分裂症患者的白细胞总数（SMD=0.39）、中性粒细胞计数（SMD=0.53）、单核细胞（SMD=0.41）计数均显著升高，首发精神病患者的中性粒细胞（SMD=0.41）及单核细胞（SMD=0.40）计数均显著升高。另有研究显示，白细胞总数较多（中性粒细胞占比最大）与精神分裂症症状更重相关，但证据存在冲突。

难治性精神分裂症（TRS）的病理机制与非难治性精神分裂症可能存在差异，谷氨酸能（而非多巴胺能）异常似乎占主导地位；这一特征与一些机制研究更充分的神经免疫疾病相似。氯氮平针对难治性精神分裂症有独到的疗效，而该药在治疗早期可诱导广泛的免疫介导反应，促炎细胞因子尤其是白细胞介素-6（IL-6）水平会发生改变。另有较新的证据显示，氯氮平与获得性免疫球蛋白缺乏有关，而这一点可以部分解释为什么服用氯氮平的患者感染风险更高，包括肺炎。

多条线索共同指向了一种可能：氯氮平的疗效与免疫调节功能相关，而中性粒细胞计数变化有望成为该药疗效的预测因素。

研究简介

一项近期发表于Brain Behav Immun.（影响因子 15.1）的回顾性观察研究中，英国伯明翰大学Rowena Jones等对氯氮平治疗后中性粒细胞计数的变化轨迹及其与长期疗效的相关性进行了探讨。

研究者对425名首次使用氯氮平且持续使用至少2年的患者进行了分析，重点关注了这些患者基线、治疗3周、治疗1个月后的中性粒细胞计数，以及基线、治疗2年后的病情严重度（基于CGI-S评估）。研究者使用潜类别增长分析（LCGA）区分了氯氮平治疗后中性粒细胞计数的不同变化轨迹，并探讨了这些轨迹与氯氮平长期疗效的相关性。研究主要终点为氯氮平治疗有效，定义为CGI-S减分≥2。

最终分析共纳入了397名数据较完备的患者，女性31.2%，平均年龄35.3岁，基线CGI-S评分5分（42.8%）及6分（42.3%）者比例最高，治疗后3分（35.5%）和4分（35.5%）者比例最高。

LCGA显示，一种包含三条不同轨迹的模型最简约；这三条轨迹的主要区别在于中性粒细胞计数本身而非变化模式，如图1：

图1 基于LCGA的三条中性粒细胞计数变化轨迹

▶ 低轨迹（蓝），包含207名患者（52.1%）

▶ 中-高轨迹（绿）包含158名患者（39.8%）

▶ 高轨迹（红），包含32名患者（8.1%）

Logistic回归分析显示，调整年龄、性别、族裔、因躯体疾病入院等因素后，中-高轨迹组患者氯氮平长期治疗有效的可能性是低轨迹组患者的2.1倍（aOR=2.10, p=0.002; 95%CI=1.31-3.36）。高轨迹组患者治疗有效的可能性同样高于低轨迹组患者，但优势无统计学意义。

此外，根据基线中性粒细胞计数将患者分为≥5×10⁹/L和＜5×10⁹/L，则两组氯氮平长期治疗有效的比例分别为68%和56%。回归分析显示，≥5×10⁹/L治疗有效的可能性较＜5×10⁹/L高68%，差异有统计学意义（OR=1.68, p=0.03; 95%CI=1.06-2.06）。

结论

中性粒细胞在精神分裂症中起到的作用尚不清楚，但来自其他一些疾病的证据或许可以带来一些启示。例如，多发性硬化患者中，中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）会影响血脑屏障对免疫细胞内流的控制作用，目前多发性硬化的治疗手段涉及改变中性粒细胞的数量及功能。难治性精神分裂症可能与这些神经免疫疾病存在相似之处。

现有结果提示，氯氮平可能通过免疫机制发挥其优越的疗效，但具体机制仍有待进一步探讨。

文献索引：Jones R, Morales-Munoz I, Shields A, et al. Early neutrophil trajectory following clozapine may predict clozapine response - Results from an observational study using electronic health records. Brain Behav Immun. 2023 Oct;113:267-274.